Pembrolizumab (MK-3475) hos MM-pasienter med gjenværende sykdom

Multippelt myelom (MM) er en B-celle-malignitet karakterisert ved tilstedeværelsen av benmarginfiltrering av klonale plasmaceller som vanligvis utskiller en monoklonal komponent i serum eller urin. Det er den nest hyppigste hematologiske maligniteten, etter non-Hodgkin-lymfomer, og utgjør omtrent 10 % av alle hematologiske svulster og 1 % av alle krefttilfeller. Behandling av MM har holdt seg vesentlig uendret i noen tid (gjennomgått med alkyleringsmidler som melfalan i kombinasjon med steroider som gullstandarden i mer enn 25 år. Senere, i 1970-årene, ble andre legemidler som karmustin eller vinkristin kombinert med melfalan, cyklofosfamid eller steroider som ga opphav til kjemoterapeutiske regimer; og ti år senere ble høye doser melfalan med autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) introdusert i klinisk praksis. Alle disse behandlingsordningene resulterte i en total overlevelse på rundt 30 måneder frem til 1994 med en liten forbedring i de påfølgende fem årene, sannsynligvis på grunn av innføringen av ASCT og bedre tiltak for støttebehandling. Til slutt, i det første tiåret av dette århundret, har noen nye medikamenter med nye virkningsmekanismer og klar antimyelomaktivitet blitt oppdaget og godkjent. I denne forbindelse har flere studier vist aktiviteten til proteasomhemmeren bortezomib og de immunmodulerende midlene thalidomid og lenalidomid hos residiverende/refraktære MM-pasienter. Fremveksten av disse medikamentene har resultert i en klar forbedring i utfallet til disse pasientene de siste årene, med en økning i median total overlevelse på opptil fem år.

Ikke desto mindre, til tross for denne klare fremgangen, får de fleste pasienter (om ikke alle) tilbakefall, og utfallet av MM-pasienter når de blir refraktære eller ikke kvalifisert til å motta bortezomib eller en IMID er ganske dårlig med en overlevelse som er lavere enn ett år. Derfor er nye terapeutiske alternativer fortsatt nødvendig for disse tilbakefallende eller refraktære pasientene. I denne forbindelse utforskes flere medikamenter som retter seg mot spesifikke mekanismer til tumorcellene i preklinisk og klinisk setting.(10) Noen eksempler på de mest lovende av disse målrettede midlene er andregenerasjons proteasomhemmere eller immunmodulerende midler, deacetylasehemmere (DACi), kinesinspindelproteinhemmeren filanesib og flere monoklonale antistoffer.

Pembrolizumab (MK-3475) Programmert celledød 1 (PD-1) aksefunksjon og virkningsmekanisme til MK-3475 Den programmerte celledød 1 (PD-1) reseptor-ligand interaksjon er en hovedvei kapret av svulster for å undertrykke immunkontroll . Den normale funksjonen til PD-1, uttrykt på celleoverflaten til aktiverte T-celler under friske forhold, er å nedmodulere uønskede eller overdrevne immunresponser, inkludert autoimmune reaksjoner.

PD-1 og familiemedlemmer er type I transmembrane glykoproteiner som inneholder et Ig Variable-type (V-type) domene som er ansvarlig for ligandbinding og en cytoplasmatisk hale som er ansvarlig for bindingen av signalmolekyler. Den cytoplasmatiske halen til PD-1 inneholder to tyrosinbaserte signalmotiver, et immunoreseptortyrosinbasert inhiberingsmotiv (ITIM) og et immunreseptortyrosinbasert brytermotiv (ITSM). Etter T-cellestimulering rekrutterer PD-1 tyrosinfosfatasene, SHP-1 og SHP-2, til ITSM-motivet i dens cytoplasmatiske hale, noe som fører til defosforylering av effektormolekyler som CD3ζ, PKCθ og ZAP70, som er involvert. i CD3 T-cellesignaleringskaskaden.

PD-1 (kodet av genet Pdcd1) er et immunglobulin (Ig) superfamiliemedlem relatert til CD28 og CTLA-4 som har vist seg å negativt regulere antigenreseptorsignalering ved engasjement av ligander (PD-L1 og/eller PD-L2) ). Mekanismen som PD-1 nedmodulerer T-celleresponser med, er lik, men forskjellig fra, den til CTLA-4, ettersom begge molekylene regulerer et overlappende sett med signalproteiner. PD-1 ble vist å bli uttrykt på aktiverte lymfocytter inkludert perifere CD4+ og CD8+ T-celler, B-celler, T-regs og naturlige drepeceller. Ekspresjon er også vist under thymusutvikling på CD4-CD8- (dobbelt negative) T-celler, samt undergrupper av makrofager og dendrittiske celler.(20) Ligandene for PD-1 (PD-L1 og PD-L2) er konstitutivt uttrykt eller kan induseres i en rekke celletyper inkludert ikke-hematopoietisk vev og i forskjellige svulster. Begge ligander er type 1 transmembranreseptorer som inneholder både IgV- og IgC-lignende domener i den ekstracellulære regionen og inneholder korte cytoplasmatiske regioner uten kjente signalmotiver. Binding av enten PD-L1 eller PD-L2 til PD-1 hemmer T-celleaktivering utløst gjennom T-cellereseptoren. PD-L1 uttrykkes ved lave nivåer på forskjellige ikke-hematopoietiske vev, spesielt på vaskulært endotel; mens PD-L2 bare er detekterbart uttrykt på antigenpresenterende celler funnet i lymfoidvev eller kroniske inflammatoriske miljøer. PD-L2 antas å kontrollere immun T-celleaktivering i lymfoide organer, mens PDL1 tjener til å dempe uberettiget T-cellefunksjon i perifert vev. Selv om friske organer uttrykker lite (om noen) PD-L1, ble det påvist en rekke kreftformer. uttrykker rikelige nivåer av denne T-cellehemmeren. Høy ekspresjon av PD-L1 på tumorceller (og i mindre grad av PD-L2) har vist seg å korrelere med dårlig prognose og overlevelse i ulike krefttyper, inkludert RCC, pankreaskarsinom, HCC og ovariekarsinom. Videre har PD-1 blitt foreslått å regulere tumorspesifikk T-celleutvidelse hos pasienter med melanom. Den observerte korrelasjonen av klinisk prognose med PD-L1-ekspresjon i flere kreftformer antyder at PD-1/PD-L1-veien spiller en kritisk rolle i tumorimmununnvikelse og bør betraktes som et attraktivt mål for terapeutisk intervensjon.

MK-3475 (tidligere kjent som SCH 900475) er et potent og svært selektivt humanisert monoklonalt antistoff (mAb) av IgG4/kappa-isotypen designet for å direkte blokkere interaksjonen mellom PD-1 og dens ligander, PD-L1 og PD-L2. Denne blokaden forbedrer den funksjonelle aktiviteten til mållymfocyttene for å lette tumorregresjon og til slutt immunavvisning.

• Klinisk erfaring med MK-3475 Det utføres flere kliniske studier med avansert melanom, ikke-småcellet lungekreft, hode- og nakkekreft, kreft i urotel, trippel negativ brystkreft, magekreft og hematologiske maligniteter (inkludert ulmende myelomatose). En fase I-studie i kombinasjon med lenalidomid og deksametason registrerer nå MM-pasienter. .
• Begrunnelse for bruk av anti-PD1 MoAb som konsolidering i MM PD-L1 uttrykkes på de fleste MM-plasmaceller, og PD-L1-overekspresjon økte MM-invasiviteten og gjorde tumorceller mindre mottakelige for cytotoksiske T-lymfocytter (CTL). Denne effekten ble lindret av anti-PD-L1-antistoffbehandling, noe som viser viktigheten av PD-1/PD-L1-veien i denne prosessen. I tillegg viste en fersk rapport økte nivåer av PD-L1 på MM-celler sammen med forbedret PD-1-ekspresjon på T-celler med en "utmattet" fenotype. De immunsuppressive effektene av myelom overvinnes av PD-L1-blokkering.(32) En klinisk fase 1 studie utført i avanserte hematologiske maligniteter ved bruk av CT-011, viste klinisk respons hos 6 av 17 pasienter inkludert stabil sykdom hos MM-pasienter.

Dessuten viste et nylig eksperiment utført av vår gruppe at MM-pasienter i serologisk fullstendig remisjon, men med gjenværende sykdom, har tydelig overekspresjon av molekylene i denne banen både i tumorceller og også T-lymfocytter. Og det var veldig tydelig sammenlignet med MM-pasienter i immunfenotypisk CR (det vil si uten gjenværende celler i benmargen ved flowcytometri). Dette kan tyde på at denne veien kan være ansvarlig, i det minste delvis, for manglende evne til å utrydde tumorcellene hos disse pasientene.