Пембролизумаб (MK-3475) у пациентов с ММ с резидуальной болезнью

Множественная миелома (ММ) представляет собой В-клеточное злокачественное новообразование, характеризующееся наличием инфильтрации костного мозга клональными плазматическими клетками, которые обычно секретируют моноклональный компонент в сыворотке или моче. Это вторая по частоте гематологическая злокачественная опухоль после неходжкинских лимфом, на ее долю приходится примерно 10% всех гематологических опухолей и 1% всех видов рака. Лечение ММ оставалось практически неизменным в течение некоторого времени (по результатам обзора алкилирующие агенты, такие как мелфалан в сочетании со стероидами, являлись золотым стандартом в течение более 25 лет). Позже, в десятилетие 1970-х, другие препараты, такие как кармустин или винкристин, в сочетании с мелфаланом, циклофосфамидом или стероидами привели к химиотерапевтическим режимам; а десять лет спустя в клиническую практику были введены высокие дозы мелфалана с трансплантацией аутологичных стволовых клеток (АТСК). Все эти схемы лечения привели к общей выживаемости около 30 месяцев до 1994 г. с небольшим улучшением в последующие пять лет, вероятно, из-за введения ASCT и более эффективных мер поддерживающей терапии. Наконец, в первом десятилетии этого века были обнаружены и одобрены некоторые новые препараты с новыми механизмами действия и ярко выраженной антимиеломной активностью. В связи с этим несколько исследований продемонстрировали активность ингибитора протеасом бортезомиба и иммуномодулирующих средств талидомида и леналидомида у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ММ. Появление этих препаратов привело к явному улучшению результатов лечения этих пациентов в последние годы с увеличением медианы общей выживаемости до пяти лет.

Тем не менее, несмотря на этот очевидный прогресс, у большинства пациентов (если не у всех) в конечном итоге возникает рецидив, а исход у пациентов с ММ, когда они становятся рефрактерными или не имеют права на получение бортезомиба или IMID, является довольно плохим с выживаемостью менее одного года. Таким образом, новые терапевтические возможности по-прежнему необходимо для этих рецидивирующих или рефрактерных пациентов. В связи с этим в настоящее время в доклинических и клинических условиях изучаются несколько препаратов, которые воздействуют на специфические механизмы опухолевых клеток. (10) Некоторыми примерами наиболее многообещающих из этих целевых агентов являются ингибиторы протеасом второго поколения или иммуномодулирующие агенты, ингибиторы деацетилазы (DACi), ингибитор белка веретена кинезина филанезиб и несколько моноклональных антител.

Пембролизумаб (MK-3475) Функция оси программируемой гибели клеток 1 (PD-1) и механизм действия MK-3475 Взаимодействие рецептор-лиганд программируемой гибели клеток 1 (PD-1) является основным путем, используемым опухолями для подавления иммунного контроля . Нормальная функция PD-1, экспрессируемого на клеточной поверхности активированных Т-клеток в здоровых условиях, заключается в подавлении нежелательных или чрезмерных иммунных реакций, включая аутоиммунные реакции.

PD-1 и члены его семейства представляют собой трансмембранные гликопротеины I типа, содержащие Ig-домен вариабельного типа (V-типа), ответственный за связывание лиганда, и цитоплазматический хвост, ответственный за связывание сигнальных молекул. Цитоплазматический хвост PD-1 содержит два сигнальных мотива на основе тирозина, мотив ингибирования на основе иммунорецептора на основе тирозина (ITIM) и мотив переключения на основе иммунорецептора на основе тирозина (ITSM). После стимуляции Т-клеток PD-1 рекрутирует тирозинфосфатазы, SHP-1 и SHP-2, к мотиву ITSM в своем цитоплазматическом хвосте, что приводит к дефосфорилированию эффекторных молекул, таких как CD3ζ, PKCθ и ZAP70, которые участвуют в сигнальном каскаде CD3 Т-клеток.

PD-1 (кодируемый геном Pdcd1) является членом суперсемейства иммуноглобулинов (Ig), родственным CD28 и CTLA-4, который, как было показано, негативно регулирует передачу сигналов антигенного рецептора при взаимодействии с его лигандами (PD-L1 и/или PD-L2). ). Механизм, с помощью которого PD-1 подавляет ответы Т-клеток, аналогичен механизму CTLA-4, но отличается от него, поскольку обе молекулы регулируют перекрывающийся набор сигнальных белков. Было показано, что PD-1 экспрессируется на активированных лимфоцитах, включая периферические CD4+ и CD8+ T-клетки, B-клетки, T-reg и естественные клетки-киллеры. Экспрессия также была показана во время развития тимуса на CD4-CD8- (двойных негативных) Т-клетках, а также на субпопуляциях макрофагов и дендритных клеток (20). Лиганды для PD-1 (PD-L1 и PD-L2) конститутивно экспрессируются или могут индуцироваться в различных типах клеток, включая некроветворные ткани и в различных опухолях. Оба лиганда представляют собой трансмембранные рецепторы типа 1, содержащие как IgV-, так и IgC-подобные домены во внеклеточной области, и содержат короткие цитоплазматические области без известных сигнальных мотивов. Связывание либо PD-L1, либо PD-L2 с PD-1 ингибирует активацию Т-клеток, запускаемую через Т-клеточный рецептор. PD-L1 экспрессируется на низких уровнях в различных некроветворных тканях, особенно в эндотелии сосудов; тогда как PD-L2 детектируемо экспрессируется только на антигенпрезентирующих клетках, обнаруженных в лимфоидной ткани или в условиях хронического воспаления. Считается, что PD-L2 контролирует активацию иммунных Т-клеток в лимфоидных органах, в то время как PDL1 служит для ослабления нежелательной функции Т-клеток в периферических тканях. экспрессируют обильные уровни этого ингибитора Т-клеток. Было обнаружено, что высокая экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках (и в меньшей степени PD-L2) коррелирует с плохим прогнозом и выживаемостью при различных типах рака, включая ПКР, карциному поджелудочной железы, ГЦК и карциному яичников. Кроме того, предполагается, что PD-1 регулирует рост опухолеспецифических Т-клеток у пациентов с меланомой. Наблюдаемая корреляция клинического прогноза с экспрессией PD-L1 при множественных раковых заболеваниях предполагает, что путь PD-1/PD-L1 играет критическую роль в уклонении опухоли от иммунитета и должен рассматриваться как привлекательная мишень для терапевтического вмешательства.

MK-3475 (ранее известное как SCH 900475) представляет собой мощное и высокоселективное гуманизированное моноклональное антитело (mAb) изотипа IgG4/каппа, предназначенное для прямого блокирования взаимодействия между PD-1 и его лигандами, PD-L1 и PD-L2. Эта блокада усиливает функциональную активность лимфоцитов-мишеней, способствуя регрессии опухоли и, в конечном счете, иммунному отторжению.

• Клинический опыт применения MK-3475 Проводится несколько клинических испытаний при прогрессирующей меланоме, немелкоклеточном раке легкого, раке головы и шеи, раке уротелиального тракта, трижды негативном раке молочной железы, раке желудка и гематологических злокачественных новообразованиях (включая тлеющую множественную миелому). В настоящее время проводится исследование фазы I в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с ММ. .
• Обоснование использования анти-PD1 MoAb в качестве консолидации при ММ. PD-L1 экспрессируется на большинстве плазматических клеток ММ, а сверхэкспрессия PD-L1 повышает инвазивность ММ и делает опухолевые клетки менее восприимчивыми к цитотоксическим Т-лимфоцитам (ЦТЛ). Этот эффект уменьшался при лечении антителами против PD-L1, что свидетельствует о важности пути PD-1/PD-L1 в этом процессе. Кроме того, недавний отчет продемонстрировал повышенные уровни PD-L1 на клетках ММ вместе с повышенной экспрессией PD-1 на Т-клетках с «истощенным» фенотипом. Иммуносупрессивные эффекты миеломы преодолеваются блокадой PD-L1 (32). Клиническое исследование фазы 1, проведенное при запущенных гематологических злокачественных новообразованиях с использованием CT-011, показало клинический ответ у 6 из 17 пациентов, включая стабилизацию заболевания у пациентов с ММ.

Более того, недавний эксперимент, проведенный нашей группой, показал, что у пациентов с ММ, находящихся в полной серологической ремиссии, но с остаточным заболеванием, наблюдается отчетливая гиперэкспрессия молекул этого пути как в опухолевых клетках, так и в Т-лимфоцитах. И это было очень ясно при сравнении с больными ММ при иммунофенотипическом CR (то есть без остаточных клеток в костном мозге по данным проточной цитометрии). Это может указывать на то, что этот путь может быть ответственен, по крайней мере частично, за неспособность уничтожить опухолевые клетки у этих пациентов.