Pembrolizumab (MK-3475) hos MM-patienter med kvarvarande sjukdom

Multipelt myelom (MM) är en B-cellsmalignitet som kännetecknas av närvaron av benmärgsinfiltration av klonala plasmaceller som i allmänhet utsöndrar en monoklonal komponent i serum eller urin. Det är den näst vanligaste hematologiska maligniteten, efter non-Hodgkin-lymfom, och står för ungefär 10 % av alla hematologiska tumörer och 1 % av alla cancerfall. Behandlingen av MM har varit i stort sett oförändrad under en tid (reviderad med alkylerande medel som melfalan i kombination med steroider som guldstandarden i mer än 25 år. Senare, under 1970-talet, kombinerades andra läkemedel såsom karmustin eller vinkristin med melfalan, cyklofosfamid eller steroider som gav upphov till kemoterapeutiska regimer; och tio år senare introducerades höga doser melfalan med autolog stamcellstransplantation (ASCT) i den kliniska praktiken. Alla dessa behandlingsscheman resulterade i en total överlevnad på cirka 30 månader fram till 1994 med en liten förbättring under de efterföljande fem åren, troligen på grund av införandet av ASCT och bättre mått på stödjande vård. Slutligen, under det första decenniet av detta århundrade, har några nya läkemedel med nya verkningsmekanismer och tydlig antimyelomaktivitet upptäckts och godkänts. I detta avseende har flera studier visat aktiviteten hos proteasomhämmaren bortezomib och de immunmodulerande medlen talidomid och lenalidomid hos patienter med recidiv/refraktär MM. Framväxten av dessa läkemedel har resulterat i en tydlig förbättring av resultatet för dessa patienter under de senaste åren, med en ökning av medianöverlevnaden på upp till fem år.

Trots detta tydliga framsteg får de flesta patienter (om inte alla) så småningom återfall och resultatet av MM-patienter när de väl blir refraktära eller inte kvalificerade att få bortezomib eller ett IMID är ganska dålig med en överlevnad som är lägre än ett år. Därför är nya terapeutiska alternativ fortfarande nödvändigt för dessa återfallande eller refraktära patienter. I detta avseende undersöks för närvarande flera läkemedel som riktar sig mot specifika mekanismer hos tumörcellerna i preklinisk och klinisk miljö.(10) Några exempel på de mest lovande av dessa målinriktade medel är andra generationens proteasomhämmare eller immunmodulerande medel, deacetylashämmare (DACi), kinesinspindelproteinhämmaren filanesib och flera monoklonala antikroppar.

Pembrolizumab (MK-3475) Programmerad celldöd 1 (PD-1) axelfunktion och verkningsmekanism för MK-3475 Den programmerade celldöd 1 (PD-1) receptor-ligandinteraktion är en viktig väg som kapas av tumörer för att undertrycka immunkontroll . Den normala funktionen av PD-1, uttryckt på cellytan av aktiverade T-celler under friska förhållanden, är att nedmodulera oönskade eller överdrivna immunsvar, inklusive autoimmuna reaktioner.

PD-1 och familjemedlemmar är transmembranglykoproteiner av typ I som innehåller en domän av variabel typ (V-typ) av Ig som ansvarar för ligandbindning och en cytoplasmatisk svans som är ansvarig för bindningen av signalmolekyler. Den cytoplasmatiska svansen av PD-1 innehåller två tyrosinbaserade signalmotiv, ett immunoreceptortyrosinbaserat hämningsmotiv (ITIM) och ett immunoreceptortyrosinbaserat switchmotiv (ITSM). Efter T-cellsstimulering rekryterar PD-1 tyrosinfosfataserna, SHP-1 och SHP-2, till ITSM-motivet i dess cytoplasmatiska svans, vilket leder till defosforylering av effektormolekyler som CD3ζ, PKCθ och ZAP70, som är involverade. i CD3 T-cellssignaleringskaskaden.

PD-1 (kodas av genen Pdcd1) är en immunglobulin (Ig) superfamiljemedlem relaterad till CD28 och CTLA-4 som har visat sig negativt reglera antigenreceptorsignalering vid engagemang av dess ligander (PD-L1 och/eller PD-L2) ). Mekanismen genom vilken PD-1 nedmodulerar T-cellssvar liknar, men skiljer sig från, den för CTLA-4, eftersom båda molekylerna reglerar en överlappande uppsättning signalproteiner. PD-1 visade sig uttryckas på aktiverade lymfocyter inklusive perifera CD4+ och CD8+ T-celler, B-celler, T-regs och naturliga mördarceller. Uttryck har också visats under tymisk utveckling på CD4-CD8- (dubbelnegativa) T-celler, såväl som undergrupper av makrofager och dendritiska celler.(20) Liganderna för PD-1 (PD-L1 och PD-L2) uttrycks konstitutivt eller kan induceras i en mängd olika celltyper inklusive icke-hematopoetiska vävnader och i olika tumörer. Båda liganderna är typ 1-transmembranreceptorer som innehåller både IgV- och IgC-liknande domäner i den extracellulära regionen och innehåller korta cytoplasmatiska regioner utan kända signalmotiv. Bindning av antingen PD-L1 eller PD-L2 till PD-1 hämmar T-cellsaktivering utlöst genom T-cellsreceptorn. PD-L1 uttrycks vid låga nivåer på olika icke-hematopoetiska vävnader, framför allt på vaskulärt endotel; medan PD-L2 endast är detekterbart uttryckt på antigenpresenterande celler som finns i lymfoid vävnad eller kroniska inflammatoriska miljöer. PD-L2 tros kontrollera immun T-cellsaktivering i lymfoida organ, medan PDL1 tjänar till att dämpa omotiverad T-cellsfunktion i perifera vävnader. Även om friska organ uttrycker lite (om någon) PD-L1, visades en mängd olika cancerformer att uttrycker rikliga nivåer av denna T-cellshämmare. Högt uttryck av PD-L1 på tumörceller (och i mindre utsträckning av PD-L2) har visat sig korrelera med dålig prognos och överlevnad i olika cancertyper, inklusive RCC, pankreascancer, HCC och äggstockscancer. Dessutom har PD-1 föreslagits reglera tumörspecifik T-cellsexpansion hos patienter med melanom. Den observerade korrelationen av klinisk prognos med PD-L1-uttryck i flera cancerformer tyder på att PD-1/PD-L1-vägen spelar en avgörande roll i tumörimmunundvikande och bör betraktas som ett attraktivt mål för terapeutisk intervention.

MK-3475 (tidigare känd som SCH 900475) är en potent och mycket selektiv humaniserad monoklonal antikropp (mAb) av IgG4/kappa-isotypen utformad för att direkt blockera interaktionen mellan PD-1 och dess ligander, PD-L1 och PD-L2. Denna blockad förbättrar mållymfocyternas funktionella aktivitet för att underlätta tumörregression och slutligen immunavstötning.

• Klinisk erfarenhet av MK-3475 Flera kliniska prövningar genomförs på avancerad melanom, icke-småcellig lungcancer, huvud- och halscancer, uroteliala cancer, trippelnegativ bröstcancer, magcancer och hematologiska maligniteter (inklusive pyrande multipelt myelom). En fas I-studie i kombination med lenalidomid och dexametason registrerar nu MM-patienter. .
• Skälen för att använda anti-PD1 MoAb som konsolidering i MM PD-L1 uttrycks på de flesta MM-plasmaceller, och PD-L1-överuttryck ökade MM-invasiviteten och gjorde tumörceller mindre mottagliga för cytotoxiska T-lymfocyter (CTL). Denna effekt lindrades av anti-PD-L1-antikroppsbehandling, vilket visar vikten av PD-1/PD-L1-vägen i denna process. Dessutom visade en färsk rapport ökade nivåer av PD-L1 på MM-celler tillsammans med förbättrat PD-1-uttryck på T-celler med en "utmattad" fenotyp. De immunsuppressiva effekterna av myelom övervinns av PD-L1-blockad.(32) En klinisk fas 1-studie utförd på avancerade hematologiska maligniteter med CT-011 visade kliniska svar hos 6 av 17 patienter inklusive stabil sjukdom hos MM-patienter.

Dessutom visade ett nyligen utfört experiment av vår grupp att MM-patienter i serologisk fullständig remission men med kvarvarande sjukdom har tydligt överuttryck av molekylerna i denna väg både i tumörceller och även T-lymfocyter. Och det var mycket tydligt jämfört med MM-patienter i immunfenotypisk CR (det vill säga utan kvarvarande celler i benmärgen genom flödescytometri). Detta kan tyda på att denna väg kan vara ansvarig, åtminstone delvis, för oförmågan att utrota tumörcellerna hos dessa patienter.