Pembrolizumab (MK-3475) bei MM-Patienten mit Resterkrankung

Multiples Myelom (MM) ist eine maligne B-Zell-Erkrankung, die durch das Vorhandensein einer Knochenmarkinfiltration durch klonale Plasmazellen gekennzeichnet ist, die im Allgemeinen eine monoklonale Komponente in das Serum oder den Urin absondern. Es ist nach Non-Hodgkin-Lymphomen die zweithäufigste hämatologische Malignität und macht etwa 10 % aller hämatologischen Tumoren und 1 % aller Krebserkrankungen aus. Die Behandlung von MM ist seit einiger Zeit im Wesentlichen unverändert geblieben (überprüft in mit Alkylanzien wie Melphalan in Kombination mit Steroiden, die seit mehr als 25 Jahren der Goldstandard sind. Später, in den 1970er Jahren, wurden andere Medikamente wie Carmustin oder Vincristin mit Melphalan, Cyclophosphamid oder Steroiden kombiniert, was zu den chemotherapeutischen Regimen führte; und zehn Jahre später wurden hohe Dosen von Melphalan mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) in die klinische Praxis eingeführt. Alle diese Behandlungsschemata führten bis 1994 zu einem Gesamtüberleben von etwa 30 Monaten mit einer leichten Verbesserung in den folgenden fünf Jahren, wahrscheinlich aufgrund der Einführung der ASCT und besserer unterstützender Maßnahmen. Schließlich wurden im ersten Jahrzehnt dieses Jahrhunderts einige neue Arzneimittel mit neuartigen Wirkmechanismen und eindeutiger Antimyelom-Aktivität entdeckt und zugelassen. In diesem Zusammenhang haben mehrere Studien die Aktivität des Proteasom-Inhibitors Bortezomib und der immunmodulatorischen Wirkstoffe Thalidomid und Lenalidomid bei rezidivierten/refraktären MM-Patienten gezeigt. Das Aufkommen dieser Medikamente hat in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung des Outcome dieser Patienten geführt, mit einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um bis zu fünf Jahre.

Trotz dieses deutlichen Fortschritts erleiden die meisten Patienten (wenn nicht alle) schließlich einen Rückfall, und das Ergebnis von MM-Patienten, sobald sie refraktär oder ungeeignet für die Behandlung mit Bortezomib oder einer IMID werden, ist mit einer Überlebenszeit von weniger als einem Jahr ziemlich schlecht. Daher sind neue therapeutische Optionen vorhanden für diese rezidivierten oder refraktären Patienten weiterhin erforderlich. In diesem Zusammenhang werden derzeit mehrere Medikamente, die auf spezifische Mechanismen der Tumorzellen abzielen, im präklinischen und klinischen Umfeld erforscht.(10) Einige Beispiele für die vielversprechendsten dieser zielgerichteten Wirkstoffe sind Proteasom-Inhibitoren oder immunmodulatorische Wirkstoffe der zweiten Generation, Deacetylase-Inhibitoren (DACi), der Kinesin-Spindelprotein-Inhibitor Filanesib und mehrere monoklonale Antikörper.

Pembrolizumab (MK-3475) Funktion der Achse „Programmierter Zelltod 1“ (PD-1) und Wirkmechanismus von MK-3475 Die Interaktion zwischen Rezeptor und Ligand des programmierten Zelltods 1 (PD-1) ist ein wichtiger Signalweg, der von Tumoren zur Unterdrückung der Immunkontrolle genutzt wird . Die normale Funktion von PD-1, das unter gesunden Bedingungen auf der Zelloberfläche von aktivierten T-Zellen exprimiert wird, besteht darin, unerwünschte oder übermäßige Immunantworten, einschließlich Autoimmunreaktionen, herunterzumodulieren.

PD-1 und Familienmitglieder sind Transmembran-Glykoproteine ​​vom Typ I, die eine Ig-Domäne vom variablen Typ (V-Typ) enthalten, die für die Ligandenbindung verantwortlich ist, und einen zytoplasmatischen Schwanz, der für die Bindung von Signalmolekülen verantwortlich ist. Der zytoplasmatische Schwanz von PD-1 enthält zwei Tyrosin-basierte Signalisierungsmotive, ein Immunrezeptor-Tyrosin-basiertes Inhibitionsmotiv (ITIM) und ein Immunrezeptor-Tyrosin-basiertes Schaltmotiv (ITSM). Nach der T-Zell-Stimulation rekrutiert PD-1 die Tyrosinphosphatasen SHP-1 und SHP-2 zum ITSM-Motiv in seinem zytoplasmatischen Schwanz, was zur Dephosphorylierung von Effektormolekülen wie CD3ζ, PKCθ und ZAP70 führt, die beteiligt sind in der CD3-T-Zell-Signalkaskade.

PD-1 (kodiert durch das Gen Pdcd1) ist ein Mitglied der Immunglobulin (Ig)-Superfamilie, das mit CD28 und CTLA-4 verwandt ist, von dem gezeigt wurde, dass es die Antigenrezeptor-Signalübertragung nach dem Engagement seiner Liganden (PD-L1 und/oder PD-L2) negativ reguliert ). Der Mechanismus, durch den PD-1 die T-Zell-Antworten heruntermoduliert, ähnelt dem von CTLA-4, unterscheidet sich jedoch von diesem, da beide Moleküle einen überlappenden Satz von Signalproteinen regulieren. Es wurde gezeigt, dass PD-1 auf aktivierten Lymphozyten exprimiert wird, einschließlich peripherer CD4+- und CD8+-T-Zellen, B-Zellen, T-regs und natürlicher Killerzellen. Die Expression wurde auch während der Thymusentwicklung auf CD4-CD8- (doppelt negativen) T-Zellen sowie Untergruppen von Makrophagen und dendritischen Zellen gezeigt.(20) Die Liganden für PD-1 (PD-L1 und PD-L2) werden konstitutiv exprimiert oder können in einer Vielzahl von Zelltypen, einschließlich nicht-hämatopoetischen Geweben und in verschiedenen Tumoren, induziert werden. Beide Liganden sind Typ-1-Transmembranrezeptoren, die sowohl IgV- als auch IgC-ähnliche Domänen in der extrazellulären Region enthalten und kurze zytoplasmatische Regionen ohne bekannte Signalmotive enthalten. Die Bindung von entweder PD-L1 oder PD-L2 an PD-1 hemmt die T-Zell-Aktivierung, die durch den T-Zell-Rezeptor ausgelöst wird. PD-L1 wird in geringen Mengen auf verschiedenen nicht-hämatopoetischen Geweben exprimiert, am bemerkenswertesten auf vaskulärem Endothel; wohingegen PD-L2 nur nachweisbar auf Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert wird, die in Lymphgewebe oder chronisch entzündlichen Umgebungen gefunden werden. Es wird angenommen, dass PD-L2 die T-Zell-Immunaktivierung in lymphatischen Organen kontrolliert, während PDL1 dazu dient, die unberechtigte T-Zell-Funktion in peripheren Geweben zu dämpfen. Obwohl gesunde Organe wenig (wenn überhaupt) PD-L1 exprimieren, wurde eine Vielzahl von Krebsarten nachgewiesen exprimieren reichlich Mengen dieses T-Zell-Inhibitors. Es wurde festgestellt, dass eine hohe Expression von PD-L1 auf Tumorzellen (und in geringerem Maße von PD-L2) bei verschiedenen Krebsarten, einschließlich RCC, Pankreaskarzinom, HCC und Ovarialkarzinom, mit einer schlechten Prognose und einem schlechten Überleben korreliert. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass PD-1 die tumorspezifische T-Zell-Expansion bei Melanompatienten reguliert. Die beobachtete Korrelation der klinischen Prognose mit der PD-L1-Expression bei mehreren Krebsarten legt nahe, dass der PD-1/PD-L1-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Tumor-Immunevasion spielt und als attraktives Ziel für therapeutische Interventionen betrachtet werden sollte.

MK-3475 (früher bekannt als SCH 900475) ist ein potenter und hochselektiver humanisierter monoklonaler Antikörper (mAb) des IgG4/kappa-Isotyps, der entwickelt wurde, um die Wechselwirkung zwischen PD-1 und seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 direkt zu blockieren. Diese Blockade verstärkt die funktionelle Aktivität der Ziellymphozyten, um die Tumorregression und schließlich die Immunabwehr zu erleichtern.

• Klinische Erfahrung mit MK-3475 Es werden mehrere klinische Studien bei fortgeschrittenem Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Kopf-Hals-Krebs, Urothelkarzinom, dreifach negativem Brustkrebs, Magenkrebs und hämatologischen Malignomen (einschließlich schwelendem multiplem Myelom) durchgeführt. Eine Phase-I-Studie in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason nimmt jetzt MM-Patienten auf. .
• Begründung für die Verwendung von Anti-PD1-MoAb zur Konsolidierung in MM PD-L1 wird auf den meisten MM-Plasmazellen exprimiert, und eine PD-L1-Überexpression verstärkte die MM-Invasivität und machte Tumorzellen weniger anfällig für zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs). Dieser Effekt wurde durch die Behandlung mit Anti-PD-L1-Antikörpern gemildert, was die Bedeutung des PD-1/PD-L1-Signalwegs in diesem Prozess demonstriert. Darüber hinaus zeigte ein kürzlich erschienener Bericht erhöhte PD-L1-Spiegel auf MM-Zellen zusammen mit einer verstärkten PD-1-Expression auf T-Zellen mit einem „erschöpften“ Phänotyp. Die immunsuppressiven Wirkungen des Myeloms werden durch PD-L1-Blockade überwunden.(32) Eine klinische Studie der Phase 1, die mit CT-011 bei fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen durchgeführt wurde, zeigte klinisches Ansprechen bei 6 von 17 Patienten, einschließlich stabiler Erkrankung bei MM-Patienten.

Darüber hinaus zeigte ein kürzlich von unserer Gruppe durchgeführtes Experiment, dass MM-Patienten in serologischer vollständiger Remission, aber mit Resterkrankung eine deutliche Überexpression der Moleküle in diesem Weg sowohl in Tumorzellen als auch in T-Lymphozyten aufweisen. Und das war sehr deutlich im Vergleich zu MM-Patienten in immunphänotypischer CR (das heißt ohne Restzellen im Knochenmark durch Durchflusszytometrie). Dies könnte darauf hindeuten, dass dieser Signalweg zumindest teilweise für die Unfähigkeit verantwortlich ist, die Tumorzellen bei diesen Patienten auszurotten.