Pembrolizumab (MK-3475) 用于有残留病灶的 MM 患者
抗 PD1 单克隆抗体 Pembrolizumab (MK-3475) 作为治疗后有残留病灶的多发性骨髓瘤患者巩固治疗的 II 期、多中心、开放标签临床试验
这是一项全国性、多中心、开放标签、单臂、非比较研究，将确定 MK-3475 单一疗法作为巩固疗法对已取得缓解的 MM 患者的疗效、安全性和所选药效学标志物的变化以前的治疗，但仍然显示出一些残余疾病。
为此，20 名 MM 患者，他们在诊断时或首次复发时接受过任何持续时间有限的治疗，并且取得了良好的反应（≥VGPR），但仍有持续残留的疾病（即 VGPR 患者，非严格CR，或 MRD+ sCR）将接受 MK-3475 单一疗法的治疗，剂量为每三周 200 毫克，持续 1 年，如果临床获益和患者同意，治疗可能会再延长 1 年。 将评估功效、安全性和药效学参数，以了解这种单克隆抗体在这种情况下的作用。
研究概览
详细说明
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种 B 细胞恶性肿瘤，其特征是存在克隆性浆细胞浸润骨髓，这些浆细胞通常在血清或尿液中分泌单克隆成分。 它是继非霍奇金淋巴瘤之后第二常见的血液恶性肿瘤，约占所有血液肿瘤的 10% 和所有癌症的 1%。 MM 的治疗在一段时间内基本保持不变（在超过 25 年的时间里，烷化剂如美法仑联合类固醇是金标准。 后来，在 1970 年代，卡莫司汀或长春新碱等其他药物与美法仑、环磷酰胺或类固醇相结合，产生了化疗方案；十年后，高剂量马法兰与自体干细胞移植 (ASCT) 引入临床实践。 所有这些治疗方案导致 1994 年之前的总生存期约为 30 个月，在随后的五年中略有改善，这可能是由于引入了 ASCT 和更好的支持治疗措施。 最后，在本世纪头十年，一些作用机制新颖、抗骨髓瘤活性明确的新药被发现并获得批准。 在这方面，一些研究已经证明了蛋白酶体抑制剂硼替佐米和免疫调节剂沙利度胺和来那度胺在复发/难治性 MM 患者中的活性。 这些药物的出现在过去几年中明显改善了这些患者的预后，中位总生存期增加了长达五年。
然而，尽管取得了明显的进展，但大多数患者（如果不是全部）最终会复发，并且一旦 MM 患者变得难治或不符合接受硼替佐米或 IMID 的条件，其结果非常差，生存期低于一年。因此，新的治疗选择是对于这些复发或难治性患者仍然是必要的。 在这方面，目前正在临床前和临床环境中探索针对肿瘤细胞特定机制的几种药物。 (10) 这些靶向药物中最有前途的一些例子是第二代蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂、脱乙酰酶抑制剂 (DACi)、驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂 filanesib 和几种单克隆抗体。
Pembrolizumab (MK-3475) 程序性细胞死亡 1 (PD-1) 轴功能和 MK-3475 的作用机制 程序性细胞死亡 1 (PD-1) 受体-配体相互作用是肿瘤劫持抑制免疫控制的主要途径. 在健康条件下在活化 T 细胞的细胞表面表达的 PD-1 的正常功能是下调不需要的或过度的免疫反应，包括自身免疫反应。
PD-1 及其家族成员是 I 型跨膜糖蛋白，包含负责配体结合的 Ig 可变型（V 型）结构域和负责信号分子结合的细胞质尾部。 PD-1 的细胞质尾部包含两个基于酪氨酸的信号基序，一个基于免疫受体酪氨酸的抑制基序 (ITIM) 和一个基于免疫受体酪氨酸的开关基序 (ITSM)。 在 T 细胞刺激后，PD-1 将酪氨酸磷酸酶 SHP-1 和 SHP-2 募集到其细胞质尾部的 ITSM 基序，导致效应分子（如 CD3ζ、PKCθ 和 ZAP70）去磷酸化，这些分子参与其中在 CD3 T 细胞信号级联中。
PD-1（由 Pdcd1 基因编码）是与 CD28 和 CTLA-4 相关的免疫球蛋白 (Ig) 超家族成员，已被证明在其配体（PD-L1 和/或 PD-L2）参与时负向调节抗原受体信号).PD-1 下调 T 细胞反应的机制与 CTLA-4 相似但不同，因为这两种分子都调节一组重叠的信号蛋白。 PD-1 显示在活化的淋巴细胞上表达，包括外周 CD4+ 和 CD8+ T 细胞、B 细胞、T regs 和自然杀伤细胞。 在 CD4-CD8-（双阴性）T 细胞以及巨噬细胞和树突细胞亚群的胸腺发育过程中也有表达。 (20) PD-1 的配体（PD-L1 和 PD-L2）在包括非造血组织和各种肿瘤在内的多种细胞类型中组成型表达或可被诱导。 两种配体都是 1 型跨膜受体，在细胞外区域包含 IgV 和 IgC 样结构域，并且包含没有已知信号基序的短细胞质区域。 PD-L1 或 PD-L2 与 PD-1 的结合会抑制通过 T 细胞受体触发的 T 细胞激活。 PD-L1 在各种非造血组织中以低水平表达，最显着的是在血管内皮细胞上；而 PD-L2 仅在淋巴组织或慢性炎症环境中发现的抗原呈递细胞上可检测地表达。 PD-L2 被认为控制淋巴器官中的免疫 T 细胞激活，而 PDL1 用于抑制外周组织中不必要的 T 细胞功能。尽管健康器官表达很少（如果有的话）PD-L1，但多种癌症被证明表达丰富水平的这种 T 细胞抑制剂。 PD-L1 在肿瘤细胞上的高表达（以及较小程度的 PD-L2）已被发现与各种癌症类型的不良预后和生存相关，包括 RCC、胰腺癌、HCC 和卵巢癌。 此外，PD-1 已被建议调节黑色素瘤患者的肿瘤特异性 T 细胞扩增。 在多种癌症中观察到的临床预后与 PD-L1 表达的相关性表明 PD-1/PD-L1 通路在肿瘤免疫逃逸中起着关键作用，应被视为治疗干预的有吸引力的靶点。
MK-3475（以前称为 SCH 900475）是一种有效且高度选择性的 IgG4/kappa 同种型人源化单克隆抗体 (mAb)，旨在直接阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用。 这种阻断增强了靶淋巴细胞的功能活性，以促进肿瘤消退和最终的免疫排斥。
- MK-3475 的临床经验 目前正在进行多项针对晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、尿路上皮癌、三阴性乳腺癌、胃癌和血液系统恶性肿瘤（包括冒烟型多发性骨髓瘤）的临床试验。 联合来那度胺和地塞米松的 I 期试验正在招募 MM 患者。 .
- 在 MM 中使用抗 PD1 MoAb 作为巩固的基本原理 PD-L1 在大多数 MM 浆细胞上表达，并且 PD-L1 过表达增强了 MM 侵袭性并使肿瘤细胞不易受细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的影响。 这种效应通过抗 PD-L1 抗体治疗得到缓解，证明了 PD-1/PD-L1 通路在这一过程中的重要性。 此外，最近的一份报告表明，MM 细胞上的 PD-L1 水平增加，同时具有“耗尽”表型的 T 细胞上的 PD-1 表达增强。 PD-L1 阻断可克服骨髓瘤的免疫抑制作用。 (32) 使用 CT-011 在晚期血液系统恶性肿瘤中进行的 1 期临床试验显示，17 名患者中有 6 名出现临床反应，包括 MM 患者病情稳定。
此外，我们小组最近进行的一项实验表明，血清学完全缓解但有残留疾病的 MM 患者在肿瘤细胞和 T 淋巴细胞中均明显过表达该通路中的分子。 与免疫表型 CR 的 MM 患者（即通过流式细胞术检测骨髓中没有残留细胞）相比，这一点非常明显。 这可能表明该通路可能至少部分是无法根除这些患者体内肿瘤细胞的原因。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Badalona、西班牙
- Hospital Germans Trías i Pujol
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic
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MAdrid、西班牙
- Hospital 12 de Octubre
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Madrid、西班牙
- Hospital Ramon y Cajal
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Murcia、西班牙
- Hospital General Morales Messeguer
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Murcia、西班牙
- Hospital General Universitario Morales Messeguer
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Pamplona、西班牙
- Clinica Universitaria de Navarra
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Salamanca、西班牙、37007
- Hoapital Clinico Universitario Salamanca
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Sevilla、西班牙
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Valencia、西班牙
- Hospital Universitario Doctor Peset
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Zaragoza、西班牙
- Hospital Clínico de Zaragoza
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁
- 体能状态 (ECOG) ≤ 2。
- 在研究者看来，患者愿意并能够遵守方案要求。
- 在执行任何与研究相关的程序之前，患者已自愿提供书面知情同意书，而不是正常医疗护理的一部分，并了解患者可以随时撤回同意，而不会影响他们未来的医疗护理。
- 先前根据 IMWG 标准（血液 2011）诊断为 MM 且反应良好 (≥VGPR) 但在第一线或第二线治疗的任何有限时间的治疗结束后仍有持续残留病灶的患者。
持续性疾病定义为通过电泳、阳性免疫固定、FLC 比率异常或通过流式细胞术鉴定病理性浆细胞存在 M 成分。
- 任何非移植治疗至少 2 个月或 ASCT 后 3 个月，必须从先前治疗的最后一剂复发，才有资格参加试验。
- 必须确认反应在先前治疗结束和试验开始之间是稳定的（参见先前标准中必须经过的时间）。
稳定定义为：根据 IMWG 标准，这些测定之间的响应没有变化；如果变化 > 0.5 mg/dl，则没有 M 成分增加或减少 (> 25%) 的证据；如果比率异常且绝对变化 > 10 mg/dL，则无相关 FLC 增加或减少（> 25%）的证据；如果变化 > 0.5%，则通过流式细胞术检测骨髓中病理浆细胞百分比没有增加或减少（> 50%）的证据；在这些测定之间没有电泳或 IFE 的阳性或阴性。
如有疑问，需要在上一次确定后至少间隔 1 个月进行另一次确定，以确认响应的稳定性，并且必须与 DMC 进行讨论，然后才能获得资格。
排除标准：
- 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或其他抗体）的治疗或特异性靶向 T 细胞共刺激的药物）。
- 已知对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
- 如下所述的不适当的血液学或生化参数：
血红蛋白 < 8.0 g/dl。 血小板计数 < 75 x109/L，过去 7 天内未输过血小板。
中性粒细胞 (ANC) <1 × 109/L，无生长因子支持（定义为观察前至少 14 天未施用生长因子）。
天冬氨酸转氨酶 (AST)：> 2.5 x 上限。 丙氨酸转氨酶 (ALT)：> 2.5 x 上限。 总胆红素：> 2 x 上限范围。 肌酐清除率：< 30 mL/min（使用 Cockcroft 和 Gault 公式测量或计算）。
- 没有从先前治疗产生的任何显着的非血液学毒性中恢复。 允许存在脱发和 NCI CTCAE < 2 级症状性周围神经病变。
- 孕妇或哺乳期妇女或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生育孩子，从预筛查或筛查访视开始直至最后一剂试验治疗后 120 天。 有生育能力的女性受试者在研究登记前尿液或血清妊娠应呈阴性，并在接受首次研究药物治疗前 72 小时内重新检测。
- 未使用有效避孕方法（双屏障法、宫内节育器、口服避孕药）的具有生育潜力的男性和女性。 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法
- 过去 5 年内任何其他恶性肿瘤的病史（基底细胞癌、皮肤上皮瘤或任何部位的原位癌除外）。
- MM 的既往治疗超过 2 线。
- 既往接受过同种异体干细胞移植。
- 其他相关疾病或不良临床情况：
入组前12个月内充血性心力衰竭或心绞痛、心肌梗死。
不受控制的动脉高血压或心律失常（即 需要在过去 3 个月内更换药物或在过去 6 个月内住院）。
重大神经或精神疾病史。 主动感染。 严重的非肿瘤性肝病（例如肝硬化、活动性慢性肝炎）。
不受控制的内分泌疾病（例如 糖尿病、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症）（即 需要在最近一个月内改变药物，或在最近 3 个月内入院）。
活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 患有甲状腺功能减退症且接受激素替代治疗或干燥综合征的受试者不会被排除在试验之外。
- 已知患者为 HIV 阳性、乙型肝炎表面抗原阳性、活动性丙型肝炎感染或活动性肺结核。
- 限制患者遵守治疗或后续方案的能力。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：MK-3475 派姆单抗
MK-3475 每三周一次 200 毫克，持续 1 年，如果临床获益和患者同意，治疗可能会再延长 1 年
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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Pembrolizumab 的疗效通过总体缓解率维持来衡量
大体时间：2年
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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将通过评估与 pembrolizumab 相关的毒性来评估安全性
大体时间：2年
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2年
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用 pembrolizumab 维持治疗两年后通过最小残留病率衡量的疗效
大体时间：2年
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2年
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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