サルコイドーシスの疲労 - メチルフェニデートによる治療 (FaST-MP)

サルコイドーシスと疲労

サルコイドーシスは、すべての民族グループと年齢に影響を与える全身性肉芽腫性疾患です。 英国では、この疾患の発生率は 100,000 患者年あたり 5.0 例であり、診断時の平均年齢は 47 歳であり、労働年齢の患者に頻繁に影響を及ぼします (Gribbin et al)。 原因は不明で、治療法はありません(Iannuzzi et al.)。 多くの患者は、現在治療法がない衰弱性疲労に苦しんでいます。

疲労はサルコイドーシスの「中核症状」として説明されており、最大 80% の患者に見られます (Marcellis et al.)。 「サルコイドーシス後の慢性疲労症候群」が記述されており(James)、活動性疾患の証拠がない場合に疲労が存在することを示しています。 この症状の存在は、生活の質に悪影響を与えることが示されています (Michielsen et al.)。 サルコイドーシス患者に発生する閉塞性睡眠時無呼吸と睡眠呼吸障害のリスクが増加しましたが（Michielsen et al; Drent et al）、大多数の患者はサルコイドーシス以外の疲労の原因を特定できません。

British Thoracic Society(Bradley et al) と American Thoracic Society(Costabel et al) の両方が、サルコイドーシスの人を治療する医師のためのガイドラインを作成しています。 どちらのガイドラインも、疲労の治療に関するアドバイスを提供していません。 疲労はサルコイドーシスの一般的な問題です。 サルコイドーシスの 76 人の患者を対象とした研究では、50.7% が 21 単位を超える Fatigue Assessment Scale (FAS) スコアとして定義される病理学的レベルの疲労を報告しましたが、対照群の 8.6% と比較されました。 疲労スコアが 21 を超えると報告された人々は、疲労スコアが 21 以下であると報告された人々と比較して、EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS) スコアが低かった (平均スコア 0.561 対 0.792、p<0.001) (未発表データ、Norfolk and Norwich University Hospital)。 これは、疲労がサルコイドーシスの生活の質に影響を与えることを示しています。

メチルフェニデート - 疲労の治療

注意欠陥多動性障害の治療に使用されるメチルフェニデート (およびその異性体であるデクスメチルフェニデート) (Keating et al) は、ドーパミン再取り込みの阻害と大脳基底核における細胞外ドーパミンの増強を通じてドーパミンシグナルを増幅することによって機能するアンフェタミン誘導体です (Volkowら）。 他の設定で疲労を治療するために使用されており、効果があります. 疲労のある化学療法後の参加者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験で、メチルフェニデートは疲労の臨床的に有意な減少を示しました(Lower et al.)。 この試験の結果に先立って、5 つの RCT によるがん関連疲労の治療に関するコクラン レビューでは、メチルフェニデート治療による疲労の改善が示されており、「現在のエビデンスは、がん関連疲労における精神刺激薬の使用を支持する」と結論付けています。 (ミントンら)。 別の試験では、6 週間にわたって 109 人の HIV 陽性患者の疲労を治療するためのメチルフェニデートが調査されました。 メチルフェニデートは、ベースラインから 26.2 ポイント (最大 100) 増加し、ビジュアル アナログ スケールで疲労を改善し、薬物を投与された参加者の 41% がビジュアル アナログ スケール スコアで 50% 以上の改善を示しました (Breitbart et al.)。 対照的に、メチルフェニデートとプラセボの間に違いは見られず、脳腫瘍の放射線療法を受けて12週間以上追跡された68人の疲労した患者のコホートで見られた(Butler et al.)。

サルコイドーシスの場合、これまでのところ、疲労に対するデクスメチルフェニデートの使用を調査した小規模な研究は 1 つだけです (Lower et al.)。 この二重盲検クロスオーバー試験には 10 人の患者が含まれていました。 参加者は、6 分間の歩行距離 (6MWD ) プラセボと比較。 この薬は忍容性が良好でした。すべての参加者が研究を完了し、プラセボとデクスメチルフェニデートを投与された患者の間で副作用の有意な増加は認められませんでした.

現在の研究の根拠

決定的な研究を設計する前に、十分に大規模な試験を実施する可能性に関する問題を解決する必要があります。 完了した試験では、メチルフェニデートを 8 ～ 12 週間しか使用していないため、効果の持続性、長期にわたる投薬の忍容性、および試験内での参加者の維持は不明です。 メチルフェニデートなどの薬剤の使用は、臨床現場で継続的に使用されない場合がありますが、6 ～ 12 か月単位での使用は不合理ではない可能性があるため、長期間にわたって薬剤の効果を確認する必要があります。 さらに、何人の人がより長い試験に参加することをいとわないか、また、現在の包含および除外基準を使用して登録に適している潜在的な参加者の数は不明です. このため、より大きな試験に取り組む前に、実現可能性試験が必要です。

さらに、この試験では、修正シャトル ウォーク テスト (MSWT) と加速度計で測定された活動レベルの変化の両方を通じて、運動と活動を評価します。 メチルフェニデートが 6MWD を大幅に改善することは示されていませんが (Lower et al)、この状況での運動能力を評価するには、より反応性の高いテストを使用した大規模な研究が必要になる場合があります。 これは、自己ペースのテストとして、最大以下の運動テストであるためである可能性があります。および換気は、心肺運動テストよりも 6MWD の方がすべて低かった(Holland et al)。 最大運動レベルに達しないと、テストの変化への反応が鈍くなる可能性があります。 これは、6MWD 中に最大の運動量または酸素摂取量に達しなかった ILD コホートが、疲労の治療の研究に登録されると予想されるコホートよりもはるかに心肺機能が制限されている可能性が高いことを考えると、特に関連性があります。 6MWD 中の酸素摂取量のピークに近づくためです。 サルコイドーシス患者の加速度計によって測定された活動レベルが疲労に関連していることを考えると (Korenromp et al)、この試験では、参加者がデバイスを十分に長く着用するかどうかなど、臨床試験の結果測定としてそれらを使用する可能性を評価します (つまり、7 日のうち 4 日、1 日あたり少なくとも 10 時間)、毎日の活動レベルを推定するための有効なデータを取得します。

研究デザイン

これは、30 人の参加者を含む並行群の RCT であり、1.5:1 に基づいて実薬治療群を支持して無作為化されます (18 人の参加者はメチルフェニデートを受け取り、12 人はプラセボを受け取ります)。 この試験の理論的根拠は、サルコイドーシス関連疲労の治療におけるメチルフェニデートの臨床効果の証拠を探して、将来的に十分に大きなRCTを設計および実施する可能性を判断することです. 結果として、この研究は臨床転帰の臨床的差異を検出する力を持っていませんが、これらは測定および分析されます (効果の大きさの推定値は、将来の検出力の計算に使用されます)。 したがって、主要なアウトカムは、治療効果ではなく、実現可能性と安全性に関するものです (アウトカム指標のセクションを参照)。

参加者は、メチルフェニデートまたはプラセボのいずれかを 24 週間投与され、試験の完了から 6 週間後にさらに評価が行われます。 最初の 6 週間は慎重にモニターして、薬で安定していることを確認します。この間、2 週間ごとに (0、2、4、および 6 週間で) 観察します。 この期間の後、効果の持続性を検出するために、それらはあまり頻繁に見られなくなります (12 週と 24 週で、18 週で郵便アンケートが実施されます)。 試験期間の後半に治療効果が持続するかどうかを判断することは、将来の試験に必要な期間を確立するのに役立ちます. 各参加者は病院への頻繁な訪問に出席する必要がありますが、この試験はサルコイドーシス患者と連携して設計されており、参加者の安全が最優先されます.