Fatigue i sarkoidose - behandling med metylfenidat (FaST-MP)

Sarcoidose og tretthet

Sarcoidose er en systemisk granulomatøs sykdom som rammer alle etniske grupper og aldre. I Storbritannia er forekomsten av sykdommen 5,0 tilfeller per 100 000 pasientår, med en gjennomsnittsalder ved diagnose på 47 år, som ofte rammer pasienter i arbeidsfør alder (Gribbin et al.). Årsaken er ukjent og det finnes ingen kur (Iannuzzi et al). Mange pasienter lider av svekkende tretthet som det for tiden ikke finnes noen behandling for.

Tretthet har blitt beskrevet som et "kjernesymptom" ved sarkoidose, og er tilstede hos opptil 80 % av pasientene (Marcellis et al.). Et "kronisk utmattelsessyndrom etter sarkoidose" er beskrevet (James), som angir tilstedeværelsen av utmattelse der det ikke er bevis på aktiv sykdom. Tilstedeværelsen av dette symptomet har vist seg å påvirke livskvaliteten negativt (Michielsen et al). Selv om det oppstår økt risiko for obstruktiv søvnapné og søvnforstyrrelser hos sarkoidosepasienter (Michielsen et al; Drent et al), har flertallet av pasientene ingen identifiserbar årsak til tretthet annet enn sarkoidose.

Både British Thoracic Society (Bradley et al) og American Thoracic Society (Costabel et al) produserer retningslinjer for leger som behandler mennesker med sarkoidose. Ingen av retningslinjene gir noen råd om behandling av fatigue. Tretthet er et vanlig problem ved sarkoidose. I en studie av 76 pasienter med sarkoidose rapporterte 50,7 % patologiske nivåer av tretthet, definert som en Fatigue Assessment Scale (FAS)-score på mer enn 21 enheter, sammenlignet med 8,6 % av kontrollene. Personer som rapporterte tretthetsskår over 21, hadde dårligere EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS)-skårer sammenlignet med personer som rapporterte tretthetsscore på 21 eller under (gjennomsnittlig skåre 0,561 vs 0,792, p<0,001) (Upubliserte data, Norfolk og Norwich University Hospital). Dette viser at tretthet påvirker livskvaliteten ved sarkoidose.

Metylfenidat - en behandling for tretthet

Metylfenidat (og dets isomer deksmetylfenidat), som brukes til å behandle oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (Keating et al), er et amfetaminderivat som virker ved å forsterke dopaminsignaler gjennom hemming av dopamingjenopptak og forbedring av ekstracellulært dopamin i basalgangliene (Volkow) et al.). Det har blitt brukt til å behandle tretthet i andre omgivelser med god effekt. I en placebokontrollert, dobbeltblind studie med deltakere etter kjemoterapi med tretthet, viste metylfenidat en klinisk signifikant reduksjon i tretthet (Lower et al). Før resultatene fra denne studien, hadde en Cochrane-gjennomgang av behandlinger for kreftrelatert tretthet fra 5 RCT-er vist en forbedring i tretthet gjennom metylfenidatbehandling, noe som førte til at de konkluderte med at "nåværende bevis støtter bruken av psykostimulanter ved kreftrelatert tretthet" (Minton et al). En annen studie undersøkte metylfenidat for behandling av fatigue hos 109 HIV-positive pasienter over en 6-ukers periode. Metylfenidat forbedret tretthet på en visuell analog skala, med en økning på 26,2 poeng (maksimalt 100) fra baseline, med 41 % av deltakerne som fikk stoffet som viste en mer enn 50 % forbedring i visuell analog skala (Breitbart et al). Derimot ble det ikke sett noen forskjell mellom metylfenidat og placebo i en kohort på 68 trøtte pasienter som hadde fått strålebehandling for hjernesvulster fulgt over en 12 ukers periode (Butler et al.).

Når det gjelder sarkoidose, har så langt bare én liten studie undersøkt bruken av dexmethylphenidat for fatigue (Lower et al). Ti pasienter ble inkludert i denne dobbeltblinde crossover-studien. Deltakerne rapporterte klinisk og statistisk signifikante forbedringer i tretthet målt ved både FAS og Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) score etter 8 ukers behandling, selv om ingen statistisk signifikant forbedring ble sett i seks minutters gangavstand (6MWD) ) sammenlignet med placebo. Stoffet ble godt tolerert; alle deltakerne fullførte studien og ingen signifikant økning i bivirkninger ble notert mellom pasientene som fikk placebo og deksmetylfenidat.

Begrunnelse for nåværende studie

Før en endelig studie utformes, må spørsmål om gjennomførbarheten av å gjennomføre en tilstrekkelig stor prøve løses. Fullførte studier har kun brukt metylfenidat i 8-12 uker, så holdbarhet av effekt, toleranse av medisiner over en lang periode og oppbevaring av deltakere i studien er ukjent. Selv om bruk av medisiner som metylfenidat kanskje ikke brukes kontinuerlig i kliniske omgivelser, kan det hende at bruken på 6-12 måneders basis ikke er urimelig, og derfor er det nødvendig å vurdere effekten av medisinen over en lengre periode. Videre er det uklart hvor mange som vil være villige til å delta i en lengre prøveperiode, og hvor mange potensielle deltakere som vil være egnet for påmelding ved å bruke våre nåværende inkluderings- og eksklusjonskriterier. Av denne grunn er det nødvendig med en mulighetsprøve før man forplikter seg til en større rettssak.

I tillegg vil denne studien evaluere trening og aktivitet gjennom både en modifisert shuttle walk-test (MSWT) og akselerometermålt endring i aktivitetsnivå. Selv om metylfenidat ikke har vist seg å forbedre 6MWD (Lower et al.), kan det være nødvendig med en større studie med en mer responsiv test for å evaluere treningskapasiteten i denne innstillingen. Dette kan skyldes at det som en test i eget tempo er en sub-maksimal treningstest - dette har vist seg å være tilfellet i en studie av interstitiell lungesykdom (ILD) pasienter (inkludert sarkoidose) hvor topp oksygenopptak, karbondioksidopptak og ventilasjon var alle lavere under 6MWD enn ved kardiopulmonal treningstesting (Holland et al.). Ved ikke å nå sitt maksimale treningsnivå kan dette gjøre testen mindre responsiv på endringer. Dette er spesielt relevant gitt at ILD-kohorten som ikke oppnådde maksimal trening eller oksygenopptak i løpet av 6MWD, sannsynligvis var mye mer begrenset i kardiopulmonal funksjon enn kohorten forventet å bli registrert i en studie av behandling av fatigue og derfor mye mer sannsynlig. for å komme nærmere deres maksimale oksygenopptak under en 6MWD. Gitt at aktivitetsnivåer målt med akselerometre hos personer med sarkoidose er relatert til tretthet (Korenromp et al), vil denne studien evaluere muligheten for å bruke dem som et resultatmål i en klinisk studie, inkludert om deltakerne vil bruke enhetene lenge nok ( dvs. 4 dager av 7, minst 10 timer per dag) for å få gyldige data for å estimere daglige aktivitetsnivåer.

Studere design

Dette er en parallell-arm RCT som inkluderer 30 deltakere, randomisert på 1,5:1 basis til fordel for den aktive behandlingsarmen (18 deltakere vil få metylfenidat, 12 vil få placebo). Begrunnelsen for denne studien er å bestemme muligheten for å designe og utføre en tilstrekkelig stor RCT i fremtiden på jakt etter bevis på klinisk effekt av metylfenidat i behandlingen av sarkoidose-assosiert tretthet. Som et resultat er denne studien ikke drevet til å oppdage en klinisk forskjell i et klinisk utfall, selv om disse vil bli målt og analysert (estimat av effektstørrelse vil bli brukt for fremtidige effektberegninger). De primære resultatene gjelder derfor gjennomførbarhet og sikkerhet, ikke behandlingseffekt (se avsnittet Resultatmål).

Deltakerne vil motta enten metylfenidat eller placebo i 24 uker, med en ytterligere vurdering utført 6 uker etter fullføring av studien. De vil bli nøye overvåket i løpet av de første 6 ukene for å sikre at de er stabile på stoffet - i løpet av denne tiden vil de bli sett hver 2. uke (ved 0,2,4 og 6 uker). Etter denne perioden vil de bli sett sjeldnere (ved 12 og 24 uker, med postale spørreskjemaer utført etter 18 uker) for å oppdage effektens bærekraft. Å bestemme om behandlingseffekten opprettholdes over andre halvdel av prøveperioden vil bidra til å fastslå hvor lang tid en eventuell fremtidig utprøving må vare. Selv om hver deltaker er pålagt å delta på hyppige besøk på sykehuset, har denne studien blitt designet i forbindelse med sarkoidosepasienter og sikrer at deltakernes sikkerhet er av største betydning.