Fáradtság szarkoidózisban - Kezelés metilfenidáttal (FaST-MP)

Szarkoidózis és fáradtság

A szarkoidózis egy szisztémás granulomatosus betegség, amely minden etnikai csoportot és korosztályt érint. Az Egyesült Királyságban a betegség incidenciája 5,0 eset/100 000 betegév, az átlagos életkor a diagnosztizáláskor 47 év, és gyakran a munkaképes korú betegeket érinti (Gribbin et al.). Az ok ismeretlen, és nincs gyógymód (Iannuzzi et al.). Sok beteg gyengítő fáradtságtól szenved, amelyre jelenleg nincs kezelés.

A fáradtságot a szarkoidózis "alaptüneteként" írták le, és a betegek akár 80%-ánál is jelen van (Marcellis és munkatársai). Leírtak egy "post-szarkoidózis krónikus fáradtság szindrómát" (James), amely a fáradtság jelenlétét jelzi, ha nincs bizonyíték aktív betegségre. Kimutatták, hogy ennek a tünetnek a jelenléte hátrányosan befolyásolja az életminőséget (Michielsen et al.). Bár a szarkoidózisban szenvedő betegeknél megnő az obstruktív alvási apnoe és az alvászavaros légzés kockázata (Michielsen és mtsai; Drent és mtsai), a betegek többségének a szarkoidózison kívül nincs más azonosítható oka a fáradtságnak.

Mind a British Thoracic Society (Bradley és munkatársai), mind az American Thoracic Society (Costabel és munkatársai) iránymutatásokat ad a szarkoidózisban szenvedőket kezelő orvosok számára. Egyik irányelv sem ad tanácsot a fáradtság kezelésére. A fáradtság gyakori probléma a szarkoidózisban. Egy 76 szarkoidózisban szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban 50,7%-uk számolt be a fáradtság kóros szintjéről, amelyet 21 egységnél nagyobb FAS-pontszámként határoztak meg, szemben a kontrollcsoportok 8,6%-ával. Azok az emberek, akik 21 feletti fáradtsági pontszámot értek el, gyengébbek az EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS) pontszámai azokhoz képest, akik 21-es vagy az alatti fáradtsági pontszámot értek el (átlagos pontszám 0,561 vs 0,792, p<0,001) (Közzé nem tett adatok, Norfolk és Norwich Egyetemi Kórház). Ez azt mutatja, hogy a fáradtság befolyásolja az életminőséget szarkoidózisban.

Metilfenidát – fáradtság kezelésére

A metilfenidát (és izomerje, a dexmetilfenidát), amelyet a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség kezelésére használnak (Keating és mtsai), egy amfetamin-származék, amely a dopamin-újrafelvétel gátlásán és a bazális ganglionokban az extracelluláris dopamin fokozásán keresztül erősíti a dopamin jeleit (Volkow). et al). A fáradtság kezelésére más körülmények között is használták jó hatással. Egy placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálatban a kemoterápia utáni fáradtságban szenvedő résztvevők körében a metilfenidát klinikailag szignifikánsan csökkentette a fáradtságot (Lower és munkatársai). A kísérlet eredményeit megelőzően a rákkal összefüggő fáradtság kezelésének Cochrane-felülvizsgálata 5 RCT-ből a fáradtság javulását mutatta ki a metilfenidát-kezelés révén, ami arra a következtetésre vezetett, hogy „a jelenlegi bizonyítékok alátámasztják a pszichostimulánsok használatát a rákkal kapcsolatos fáradtság esetén”. (Minton és munkatársai). Egy másik vizsgálatban 109 HIV-pozitív betegnél vizsgálták a metilfenidátot a fáradtság kezelésére 6 héten keresztül. A metilfenidát vizuális analóg skálán javította a fáradtságot, 26,2 pontos növekedéssel (maximum 100) az alapvonalhoz képest, a gyógyszert kapó résztvevők 41%-a pedig több mint 50%-os javulást mutatott a vizuális analóg skála pontszámában (Breitbart et al.). Ezzel szemben nem észleltek különbséget a metilfenidát és a placebo között egy 68 fáradt betegből álló csoportban, akik agydaganat miatt sugárkezelésben részesültek, és 12 héten keresztül követték őket (Butler és munkatársai).

A szarkoidózis esetében ez idáig csak egy kis tanulmány vizsgálta a dexmetilfenidát fáradtság elleni alkalmazását (Lower és mtsai). Tíz beteget vontak be ebbe a kettős vak keresztezett vizsgálatba. A résztvevők klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulásról számoltak be a fáradtság FAS és a krónikus betegség terápia-fáradtság funkcionális értékelése (FACIT-F) pontszáma alapján 8 hetes kezelés után, bár statisztikailag szignifikáns javulás nem volt megfigyelhető hat perces sétatávolság (6MWD) alapján. ) a placebóval összehasonlítva. A gyógyszert jól tolerálták; minden résztvevő befejezte a vizsgálatot, és nem figyeltek meg szignifikáns növekedést a mellékhatásokban a placebót és a dexmetilfenidátot kapó betegek között.

A jelenlegi tanulmány indoklása

A végleges tanulmány elkészítése előtt meg kell oldani azokat a kérdéseket, amelyek egy kellően kiterjedt vizsgálat kivitelezhetőségével kapcsolatosak. A befejezett vizsgálatokban csak 8-12 hétig alkalmazták a metilfenidátot, így a hatás fenntarthatósága, a gyógyszerek hosszú távú tolerálhatósága és a résztvevők vizsgálaton belüli megtartása nem ismert. Míg a metilfenidáthoz hasonló gyógyszerek alkalmazása klinikai körülmények között nem alkalmazható folyamatosan, 6-12 hónapos használatuk nem lehet ésszerűtlen, ezért a gyógyszer hatását hosszabb időn keresztül kell felülvizsgálni. Továbbá nem világos, hogy hányan lennének hajlandók részt venni egy hosszabb próbán, és hány potenciális résztvevő lenne alkalmas a beiratkozásra a jelenlegi felvételi és kizárási kritériumaink alapján. Emiatt egy megvalósíthatósági próbára van szükség, mielőtt elkötelezné magát egy nagyobb próba mellett.

Ezen túlmenően, ez a kísérlet értékelni fogja a testmozgást és az aktivitást egy módosított shuttle walk teszt (MSWT) és a gyorsulásmérővel mért aktivitási szintek változása révén. Bár nem mutatták ki, hogy a metilfenidát szignifikánsan javítja a 6MWD-t (Lower et al), szükség lehet egy nagyobb, jobban reagáló tesztet használó vizsgálatra, hogy értékeljük az edzési kapacitást ebben a helyzetben. Ennek az lehet az oka, hogy saját ütemű tesztként ez egy szubmaximális terhelési teszt – ez a helyzet az intersticiális tüdőbetegségben (ILD) szenvedő betegeknél (beleértve a szarkoidózist is), ahol a csúcs oxigénfelvétel és szén-dioxid felvétel történt. és a lélegeztetés mind alacsonyabb volt a 6MWD alatt, mint a kardiopulmonális terheléses teszteken (Holland et al.). Ha nem érik el a maximális gyakorlati szintet, a teszt kevésbé reagál a változásokra. Ez különösen fontos, mivel az ILD-csoport, amely nem érte el a maximális testmozgást vagy oxigénfelvételt a 6 MWD alatt, valószínűleg sokkal korlátozottabb volt a kardiopulmonális működésében, mint a fáradtság kezelésével foglalkozó vizsgálatba bevont kohorsz, és ezért sokkal valószínűbb. hogy közelebb kerüljenek a csúcs oxigénfelvételükhöz egy 6MWD során. Tekintettel arra, hogy a szarkoidózisban szenvedő betegeknél a gyorsulásmérőkkel mért aktivitási szintek összefüggésben állnak a fáradtsággal (Korenromp és mtsai), ez a vizsgálat értékelni fogja a klinikai vizsgálat kimenetelének mércéként való alkalmazásának megvalósíthatóságát, beleértve azt is, hogy a résztvevők elég sokáig viselik-e az eszközöket ( azaz 7-ből 4 nap, legalább napi 10 óra), hogy érvényes adatokat kapjunk a napi aktivitási szintek becsléséhez.

Dizájnt tanulni

Ez egy párhuzamos karú RCT, amely 30 résztvevőt foglal magában, 1,5:1 arányban randomizálva az aktív kezelési kar javára (18 résztvevő metilfenidátot, 12 placebót kap). Ennek a vizsgálatnak az az oka, hogy meghatározza egy kellően nagyméretű RCT tervezésének és végrehajtásának megvalósíthatóságát a jövőben, a metilfenidát klinikai hatásának bizonyítékát keresve a szarkoidózissal összefüggő fáradtság kezelésében. Ennek eredményeként ez a tanulmány nem képes kimutatni a klinikai kimenetelben lévő klinikai különbségeket, bár ezeket mérik és elemzik (a hatás méretének becsült értékét a jövőbeni teljesítményszámításokhoz használják fel). Ezért az elsődleges eredmények a megvalósíthatóságra és a biztonságra vonatkoznak, nem a kezelési hatásra (lásd az Eredményintézkedések részt).

A résztvevők metilfenidátot vagy placebót kapnak 24 hétig, a vizsgálat befejezése után 6 héttel további értékelést végeznek. A kezdeti 6 hét során gondosan ellenőrizni fogják őket, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy stabilak a gyógyszer hatására – ezalatt 2 hetente (0, 2, 4 és 6 hetente) látják őket. Ezt az időszakot követően ritkábban (12. és 24. hetesen, postai kérdőívekkel a 18. héten) láthatók majd a hatás fenntarthatóságának kimutatása érdekében. Annak meghatározása, hogy a kezelés hatása fennmarad-e a próbaidőszak második felében, segít meghatározni, hogy a jövőbeni vizsgálat mennyi ideig tart. Bár minden résztvevőnek gyakori kórházi látogatásokon kell részt vennie, ezt a vizsgálatot a szarkoidózisban szenvedő betegekkel együtt tervezték, és biztosítja, hogy a résztvevők biztonsága a legfontosabb.