Vermoeidheid bij sarcoïdose - behandeling met methylfenidaat (FaST-MP)

Sarcoïdose en vermoeidheid

Sarcoïdose is een systemische granulomateuze ziekte die alle etnische groepen en leeftijden treft. In het Verenigd Koninkrijk is de incidentie van de ziekte 5,0 gevallen per 100.000 patiëntjaren, met een gemiddelde leeftijd bij diagnose van 47 jaar, waarbij patiënten in de werkende leeftijd vaak worden getroffen (Gribbin et al). De oorzaak is onbekend en er is geen remedie (Iannuzzi et al). Veel patiënten lijden aan slopende vermoeidheid waarvoor momenteel geen behandeling bestaat.

Vermoeidheid is beschreven als een "kernsymptoom" van sarcoïdose en is aanwezig bij tot 80% van de patiënten (Marcellis et al). Er is een "post-sarcoïdose chronisch-vermoeidheidssyndroom" beschreven (James), wat wijst op de aanwezigheid van vermoeidheid wanneer er geen bewijs is van een actieve ziekte. Er is aangetoond dat de aanwezigheid van dit symptoom een ​​negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven (Michielsen et al). Hoewel er een verhoogd risico is op obstructieve slaapapneu en slaapstoornissen bij sarcoïdosepatiënten (Michielsen et al; Drent et al), heeft de meerderheid van de patiënten geen andere aanwijsbare oorzaak voor vermoeidheid dan hun sarcoïdose.

Zowel de British Thoracic Society (Bradley et al) als de American Thoracic Society (Costabel et al) stellen richtlijnen op voor artsen die mensen met sarcoïdose behandelen. Geen van beide richtlijnen geeft enig advies over de behandeling van vermoeidheid. Vermoeidheid is een veel voorkomend probleem bij sarcoïdose. In een onderzoek onder 76 patiënten met sarcoïdose rapporteerde 50,7% pathologische niveaus van vermoeidheid, gedefinieerd als een Fatigue Assessment Scale (FAS)-score van meer dan 21 eenheden, vergeleken met 8,6% van de controles. Mensen die vermoeidheidsscores boven de 21 rapporteerden, hadden slechtere EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS)-scores in vergelijking met mensen die vermoeidheidsscores van 21 of lager rapporteerden (gemiddelde scores 0,561 versus 0,792, p<0,001) (Niet-gepubliceerde gegevens, Norfolk en Norwich University Hospital). Dit toont aan dat vermoeidheid invloed heeft op de kwaliteit van leven bij sarcoïdose.

Methylfenidaat - een behandeling tegen vermoeidheid

Methylfenidaat (en zijn isomeer dexmethylfenidaat), dat wordt gebruikt voor de behandeling van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (Keating et al), is een amfetaminederivaat dat werkt door dopaminesignalen te versterken door remming van de heropname van dopamine en versterking van extracellulair dopamine in de basale ganglia (Volkow e.a.). Het is met goed effect gebruikt om vermoeidheid in andere omgevingen te behandelen. In een placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek bij post-chemotherapiedeelnemers met vermoeidheid vertoonde methylfenidaat een klinisch significante vermindering van vermoeidheid (Lower et al). Voorafgaand aan de resultaten van dit onderzoek had een Cochrane-review van behandelingen voor kankergerelateerde vermoeidheid uit 5 RCT's een verbetering van vermoeidheid aangetoond door behandeling met methylfenidaat, wat leidde tot de conclusie "het huidige bewijs ondersteunt het gebruik van psychostimulantia bij kankergerelateerde vermoeidheid". (Minton et al). Een ander onderzoek onderzocht methylfenidaat voor de behandeling van vermoeidheid bij 109 HIV-positieve patiënten gedurende een periode van 6 weken. Methylfenidaat verbeterde de vermoeidheid op een visuele analoge schaal, met een toename van 26,2 punten (maximaal 100) ten opzichte van de uitgangswaarde, waarbij 41% van de deelnemers die het medicijn kregen een verbetering van meer dan 50% vertoonde in de visuele analoge schaalscore (Breitbart et al). Daarentegen werd er geen verschil gezien tussen methylfenidaat en placebo in een cohort van 68 vermoeide patiënten die radiotherapie hadden gekregen voor hersentumoren die gedurende een periode van 12 weken werden gevolgd (Butler et al).

In het geval van sarcoïdose heeft tot nu toe slechts één kleine studie het gebruik van dexmethylfenidaat voor vermoeidheid onderzocht (Lower et al). Tien patiënten werden opgenomen in deze dubbelblinde cross-over studie. Deelnemers rapporteerden klinisch en statistisch significante verbeteringen in vermoeidheid, gemeten door zowel de FAS als de Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) score na 8 weken behandeling, hoewel er geen statistisch significante verbetering werd gezien in zes minuten lopen (6MWD ) vergeleken met placebo. Het medicijn werd goed verdragen; alle deelnemers voltooiden de studie en er werd geen significante toename van bijwerkingen waargenomen tussen de patiënten die placebo en dexmethylfenidaat kregen.

Reden voor huidig ​​onderzoek

Voordat een definitief onderzoek kan worden opgezet, moeten problemen over de haalbaarheid van een voldoende grote proef worden opgelost. Bij voltooide onderzoeken is methylfenidaat slechts 8-12 weken gebruikt, dus de duurzaamheid van het effect, de verdraagbaarheid van medicijnen gedurende een lange periode en het vasthouden van deelnemers aan het onderzoek zijn onbekend. Hoewel het gebruik van medicijnen zoals methylfenidaat in de klinische setting misschien niet continu wordt gebruikt, is het gebruik ervan op basis van 6-12 maanden misschien niet onredelijk, vandaar de noodzaak om het effect van de medicatie over een langere periode te beoordelen. Bovendien is het onduidelijk hoeveel mensen bereid zouden zijn om deel te nemen aan een langere proef en hoeveel potentiële deelnemers geschikt zouden zijn voor inschrijving met onze huidige in- en uitsluitingscriteria. Om deze reden is een haalbaarheidsproef nodig voordat u zich tot een grotere proef verbindt.

Bovendien zal deze proef oefening en activiteit evalueren door middel van zowel een gemodificeerde shuttle-looptest (MSWT) als door een versnellingsmeter gemeten verandering in activiteitsniveaus. Hoewel niet is aangetoond dat methylfenidaat de 6MWD significant verbetert (Lower et al), kan een grotere studie met een meer responsieve test nodig zijn om de inspanningscapaciteit in deze setting te evalueren. Dit kan zijn omdat het een test op eigen tempo is en een submaximale inspanningstest is - dit is aangetoond in een onderzoek bij patiënten met interstitiële longziekte (ILD) (waaronder sarcoïdose) waarbij de maximale zuurstofopname, kooldioxide-opname en ventilatie waren allemaal lager tijdens 6MWD dan bij cardiopulmonale inspanningstesten (Holland et al). Door hun maximale inspanningsniveau niet te bereiken, kan de test minder snel reageren op veranderingen. Dit is met name relevant gezien het feit dat het ILD-cohort dat tijdens hun 6MWD geen maximale inspanning of zuurstofopname bereikte, waarschijnlijk veel beperkter was in cardiopulmonale functie dan het cohort verwachtte om te worden opgenomen in een onderzoek naar de behandeling van vermoeidheid en daarom veel waarschijnlijker om dichter bij hun maximale zuurstofopname te komen tijdens een 6MWD. Aangezien activiteitsniveaus gemeten door versnellingsmeters bij mensen met sarcoïdose verband houden met vermoeidheid (Korenromp et al), zal deze proef de haalbaarheid evalueren om ze te gebruiken als uitkomstmaat in een klinische proef, inclusief of deelnemers de apparaten lang genoeg zullen dragen ( d.w.z. 4 van de 7 dagen, ten minste 10 uur per dag) om geldige gegevens te verkrijgen voor het schatten van dagelijkse activiteitenniveaus.

Ontwerp ontwerpen

Dit is een parallel-arm RCT met 30 deelnemers, gerandomiseerd op een 1,5:1 basis ten gunste van de actieve behandelingsarm (18 deelnemers krijgen methylfenidaat, 12 krijgen een placebo). De grondgedachte van deze proef is om de haalbaarheid te bepalen van het ontwerpen en uitvoeren van een voldoende grote RCT in de toekomst, op zoek naar bewijs van het klinische effect van methylfenidaat bij de behandeling van sarcoïdose-geassocieerde vermoeidheid. Als gevolg hiervan is deze studie niet bevoegd om een ​​klinisch verschil in een klinische uitkomst te detecteren, hoewel deze zullen worden gemeten en geanalyseerd (de schatting van de effectgrootte zal worden gebruikt voor toekomstige powerberekeningen). Daarom hebben de primaire uitkomsten betrekking op haalbaarheid en veiligheid, niet op behandeleffect (zie de paragraaf Uitkomstmaten).

De deelnemers krijgen gedurende 24 weken ofwel methylfenidaat ofwel een placebo, en 6 weken na voltooiing van het onderzoek wordt een nieuwe beoordeling uitgevoerd. Ze zullen gedurende de eerste 6 weken zorgvuldig worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat ze stabiel zijn op het medicijn - gedurende deze tijd zullen ze elke 2 weken worden gezien (na 0, 2, 4 en 6 weken). Na deze periode zullen ze minder vaak worden gezien (na 12 en 24 weken, met schriftelijke vragenlijsten na 18 weken) om de duurzaamheid van het effect vast te stellen. Door te bepalen of het behandelingseffect aanhoudt gedurende de tweede helft van de proefperiode, kan worden bepaald hoe lang eventuele toekomstige proeven zullen moeten duren. Hoewel elke deelnemer verplicht is om frequente bezoeken aan het ziekenhuis bij te wonen, is deze proef ontworpen in samenwerking met sarcoïdosepatiënten en zorgt ervoor dat de veiligheid van de deelnemers voorop staat.