Fadiga na Sarcoidose - Tratamento com Metilfenidato (FaST-MP)

Sarcoidose e fadiga

A sarcoidose é uma doença granulomatosa sistêmica que afeta todos os grupos étnicos e idades. No Reino Unido, a incidência da doença é de 5,0 casos por 100.000 pacientes-ano, com idade média ao diagnóstico de 47 anos, afetando frequentemente pacientes em idade produtiva (Gribbin et al). A causa é desconhecida e não há cura (Iannuzzi et al). Muitos pacientes sofrem de fadiga debilitante para a qual atualmente não há tratamento.

A fadiga tem sido descrita como um "sintoma central" da sarcoidose e está presente em até 80% dos pacientes (Marcellis et al). Uma "síndrome de fadiga crônica pós-sarcoidose" foi descrita (James), denotando a presença de fadiga onde não há evidência de doença ativa. Foi demonstrado que a presença desse sintoma afeta adversamente a qualidade de vida (Michielsen et al). Embora haja um risco aumentado de apneia obstrutiva do sono e distúrbios respiratórios do sono ocorrendo em pacientes com sarcoidose (Michielsen et al; Drent et al), a maioria dos pacientes não tem nenhuma causa identificável para a fadiga além da sarcoidose.

Tanto a British Thoracic Society (Bradley et al) quanto a American Thoracic Society (Costabel et al) produzem diretrizes para médicos que tratam pessoas com sarcoidose. Nenhuma das diretrizes dá qualquer conselho sobre o tratamento da fadiga. A fadiga é um problema comum na sarcoidose. Em um estudo de 76 pacientes com sarcoidose, 50,7% relataram níveis patológicos de fadiga, definidos como uma pontuação na Escala de Avaliação de Fadiga (FAS) superior a 21 unidades, em comparação com 8,6% dos controles. As pessoas que relataram pontuações de fadiga acima de 21 tiveram pontuações mais baixas na EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS) em comparação com as pessoas que relataram pontuações de fadiga de 21 ou menos (pontuações médias 0,561 vs 0,792, p <0,001) (dados não publicados, Norfolk and Norwich University Hospital). Isso mostra que a fadiga afeta a qualidade de vida na sarcoidose.

Metilfenidato - um tratamento para a fadiga

O metilfenidato (e seu isômero dexmetilfenidato), que é usado para tratar o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (Keating et al), é um derivado da anfetamina que funciona amplificando os sinais de dopamina através da inibição da recaptação de dopamina e aumento da dopamina extracelular nos gânglios da base (Volkow e outros). Tem sido usado para tratar a fadiga em outras configurações com bom efeito. Em um estudo duplo-cego controlado por placebo em participantes pós-quimioterapia com fadiga, o metilfenidato exibiu uma redução clinicamente significativa na fadiga (Lower et al). Antes dos resultados deste estudo, uma revisão Cochrane de tratamentos para fadiga relacionada ao câncer de 5 RCTs mostrou uma melhora na fadiga por meio do tratamento com metilfenidato, levando-os a concluir que "a evidência atual apóia o uso de psicoestimulantes na fadiga relacionada ao câncer". (Minton e outros). Outro estudo investigou o metilfenidato para o tratamento da fadiga em 109 pacientes HIV positivos durante um período de 6 semanas. O metilfenidato melhorou a fadiga em uma escala visual analógica, com um aumento de 26,2 pontos (máximo de 100) desde o início, com 41% dos participantes que receberam a droga demonstrando uma melhora superior a 50% na pontuação da escala visual analógica (Breitbart et al). Em contraste, nenhuma diferença entre metilfenidato e placebo foi observada em uma coorte de 68 pacientes fatigados que receberam radioterapia para tumores cerebrais acompanhados por um período de 12 semanas (Butler et al).

No caso da sarcoidose, até agora apenas um pequeno estudo investigou o uso de dexmetilfenidato para fadiga (Lower et al). Dez pacientes foram incluídos neste estudo cruzado duplo-cego. Os participantes relataram melhorias clínica e estatisticamente significativas na fadiga medida tanto pela FAS quanto pela avaliação funcional da terapia de doença crônica-fadiga (FACIT-F) após 8 semanas de tratamento, embora nenhuma melhora estatisticamente significativa tenha sido observada na distância de caminhada de seis minutos (6MWD ) em comparação com placebo. A droga foi bem tolerada; todos os participantes completaram o estudo e nenhum aumento significativo nos efeitos colaterais foi observado entre os pacientes que receberam placebo e dexmetilfenidato.

Justificativa para o estudo atual

Antes de projetar um estudo definitivo, questões sobre a viabilidade de realizar um estudo suficientemente grande precisam ser resolvidas. Os ensaios concluídos usaram apenas metilfenidato por 8 a 12 semanas, portanto, a sustentabilidade do efeito, a tolerabilidade dos medicamentos por um longo período e a retenção dos participantes no estudo são desconhecidas. Embora o uso de medicamentos como o metilfenidato não possa ser usado de forma contínua no cenário clínico, seu uso em uma base de 6 a 12 meses pode ser razoável, daí a necessidade de revisar o efeito do medicamento por um período mais longo. Além disso, não está claro quantas pessoas estariam dispostas a participar de um estudo mais longo e quantos participantes em potencial seriam adequados para inscrição usando nossos atuais critérios de inclusão e exclusão. Por esse motivo, um teste de viabilidade é necessário antes de se comprometer com um teste maior.

Além disso, este estudo avaliará o exercício e a atividade por meio de um teste de caminhada modificado (MSWT) e uma mudança nos níveis de atividade medida pelo acelerômetro. Embora o metilfenidato não tenha demonstrado melhorar significativamente a DTC6 (Lower et al), um estudo maior usando um teste mais responsivo pode ser necessário para avaliar a capacidade de exercício nesse cenário. Isso pode ocorrer porque, como um teste individualizado, é um teste de exercício submáximo - isso foi demonstrado em um estudo de pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) (incluindo sarcoidose) em que o consumo máximo de oxigênio, o consumo de dióxido de carbono e a ventilação foram menores durante a DTC6 do que no teste de exercício cardiopulmonar (Holland et al). Ao não atingir seu nível máximo de exercício, isso pode tornar o teste menos responsivo a mudanças. Isso é particularmente relevante, uma vez que a coorte de DPI que não alcançou o exercício máximo ou o consumo de oxigênio durante a DTC6 tinha probabilidade muito mais limitada na função cardiopulmonar do que a coorte prevista para ser incluída em um estudo de tratamento de fadiga e, portanto, muito mais provável para se aproximar de seu consumo máximo de oxigênio durante um 6MWD. Dado que os níveis de atividade medidos por acelerômetros em pessoas com sarcoidose estão relacionados à fadiga (Korenromp et al), este estudo avaliará a viabilidade de usá-los como uma medida de resultado em um ensaio clínico, incluindo se os participantes usarão os dispositivos por tempo suficiente ( ou seja, 4 dias em 7, pelo menos 10 horas por dia) para obter dados válidos para estimar os níveis de atividade diária.

Design de estudo

Este é um RCT de braço paralelo incluindo 30 participantes, randomizados em uma base de 1,5:1 em favor do braço de tratamento ativo (18 participantes receberão metilfenidato, 12 receberão placebo). A justificativa deste estudo é determinar a viabilidade de projetar e realizar um RCT suficientemente grande no futuro, procurando provas do efeito clínico do metilfenidato no tratamento da fadiga associada à sarcoidose. Como resultado, este estudo não tem poder para detectar uma diferença clínica em um resultado clínico, embora estes sejam medidos e analisados ​​(a estimativa do tamanho do efeito será usada para cálculos de poder futuros). Portanto, os resultados primários dizem respeito à viabilidade e segurança, não ao efeito do tratamento (consulte a seção Medidas de resultado).

Os participantes receberão metilfenidato ou placebo por 24 semanas, com uma avaliação adicional realizada 6 semanas após a conclusão do estudo. Eles serão cuidadosamente monitorados durante as primeiras 6 semanas para garantir que estejam estáveis ​​com o medicamento - durante esse período, eles serão vistos a cada 2 semanas (às 0,2,4 e 6 semanas). Após esse período, eles serão vistos com menos frequência (às 12 e 24 semanas, com questionários postais realizados às 18 semanas) para detectar a sustentabilidade do efeito. Determinar se o efeito do tratamento é sustentado durante a segunda metade do período de teste ajudará a estabelecer quanto tempo qualquer teste futuro precisará ser. Embora cada participante seja obrigado a comparecer a visitas frequentes ao hospital, este estudo foi desenvolvido em conjunto com pacientes com sarcoidose e garante que a segurança do participante seja primordial.