Trötthet vid sarkoidos - behandling med metylfenidat (FaST-MP)

Sarkoidos och trötthet

Sarcoidos är en systemisk granulomatös sjukdom som drabbar alla etniska grupper och åldrar. I Storbritannien är incidensen av sjukdomen 5,0 fall per 100 000 patientår, med en medelålder vid diagnos på 47 år, vilket ofta drabbar patienter i arbetsför ålder (Gribbin et al). Orsaken är okänd och det finns inget botemedel (Iannuzzi et al). Många patienter lider av försvagande trötthet som det för närvarande inte finns någon behandling för.

Trötthet har beskrivits som ett "kärnsymptom" av sarkoidos och förekommer hos upp till 80 % av patienterna (Marcellis et al). Ett "kroniskt trötthetssyndrom efter sarkoidos" har beskrivits (James), vilket anger närvaron av trötthet där det inte finns några tecken på aktiv sjukdom. Närvaron av detta symptom har visat sig påverka livskvaliteten negativt (Michielsen et al). Även om det finns en ökad risk för obstruktiv sömnapné och sömnstörd andning hos sarkoidospatienter (Michielsen et al; Drent et al) har majoriteten av patienterna ingen identifierbar orsak till trötthet förutom deras sarkoidos.

Både British Thoracic Society (Bradley et al) och American Thoracic Society (Costabel et al) tar fram riktlinjer för läkare som behandlar människor med sarkoidos. Ingen av riktlinjerna ger några råd om behandling av trötthet. Trötthet är ett vanligt problem vid sarkoidos. I en studie av 76 patienter med sarkoidos rapporterade 50,7 % patologiska nivåer av trötthet, definierat som en Fatigue Assessment Scale (FAS) poäng på mer än 21 enheter, jämfört med 8,6 % av kontrollerna. Personer som rapporterade trötthetspoäng över 21, hade sämre EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS) poäng jämfört med personer som rapporterade trötthetspoäng på 21 eller lägre (medelvärde 0,561 vs 0,792, p<0,001) (Opublicerade data, Norfolk och Norwich University Hospital). Detta visar att trötthet påverkar livskvaliteten vid sarkoidos.

Metylfenidat - en behandling för trötthet

Metylfenidat (och dess isomer dexmetylfenidat), som används för att behandla ADHD (Keating et al), är ett amfetaminderivat som verkar genom att förstärka dopaminsignaler genom hämning av dopaminåterupptag och förstärkning av extracellulärt dopamin i basalganglierna (Volkow) et al). Det har använts för att behandla trötthet i andra miljöer med god effekt. I en placebokontrollerad, dubbelblind studie på deltagare efter kemoterapi med trötthet, uppvisade metylfenidat en kliniskt signifikant minskning av trötthet (Lower et al). Före resultaten från denna studie hade en Cochrane-granskning av behandlingar för cancerrelaterad trötthet från 5 RCT visat en förbättring av trötthet genom metylfenidatbehandling, vilket ledde dem till slutsatsen "de nuvarande bevisen stöder användningen av psykostimulanter vid cancerrelaterad trötthet" (Minton et al). En annan studie undersökte metylfenidat för behandling av trötthet hos 109 HIV-positiva patienter under en 6-veckorsperiod. Metylfenidat förbättrade tröttheten på en visuell analog skala, med en ökning på 26,2 poäng (maximalt 100) från baslinjen, där 41 % av deltagarna fick läkemedlet uppvisade en förbättring på mer än 50 % av den visuella analoga skalan (Breitbart et al). Däremot sågs ingen skillnad mellan metylfenidat och placebo i en kohort av 68 trötta patienter som hade fått strålbehandling för hjärntumörer som följdes under en 12-veckorsperiod (Butler et al).

När det gäller sarkoidos har hittills endast en liten studie undersökt användningen av dexmetylfenidat för trötthet (Lower et al). Tio patienter inkluderades i denna dubbelblinda crossover-studie. Deltagarna rapporterade kliniskt och statistiskt signifikanta förbättringar av trötthet mätt med både FAS och Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) poäng efter 8 veckors behandling, även om ingen statistiskt signifikant förbättring sågs på sex minuters promenadavstånd (6MWD) ) jämfört med placebo. Läkemedlet tolererades väl; alla deltagare fullföljde studien och ingen signifikant ökning av biverkningar noterades mellan patienterna som fick placebo och dexmetylfenidat.

Skäl för aktuell studie

Innan en definitiv studie utformas måste frågor om genomförbarheten av att genomföra ett tillräckligt stort försök lösas. Genomförda prövningar har endast använt metylfenidat i 8-12 veckor, så hållbarhet av effekt, tolerabilitet av mediciner under en lång period och bibehållande av deltagare i prövningen är okända. Även om användningen av mediciner som metylfenidat inte får användas kontinuerligt i den kliniska miljön, kan användningen av dem på en 6-12 månaders basis inte vara orimlig, varför behovet av att se över effekten av medicinen över en längre period. Dessutom är det oklart hur många som skulle vara villiga att delta i en längre prövning och hur många potentiella deltagare som skulle vara lämpliga för registrering med våra nuvarande inkluderings- och uteslutningskriterier. Av denna anledning är en genomförbarhetsprövning nödvändig innan man förbinder sig till en större prövning.

Dessutom kommer detta försök att utvärdera träning och aktivitet genom både ett modifierat skyttelgångstest (MSWT) och accelerometer-uppmätt förändring i aktivitetsnivåer. Även om metylfenidat inte har visat sig signifikant förbättra 6MWD (Lower et al), kan en större studie med ett mer responsivt test krävas för att utvärdera träningskapaciteten i denna inställning. Detta kan bero på att det som ett självtempotest är ett submaximalt träningstest - detta har visat sig vara fallet i en studie av patienter med interstitiell lungsjukdom (inklusive sarkoidos) där maximal syreupptagning, koldioxidupptag och ventilationen var alla lägre under 6MWD än vid kardiopulmonell träningstestning (Holland et al). Genom att inte nå sin maximala träningsnivå kan detta göra testet mindre känsligt för förändringar. Detta är särskilt relevant med tanke på att ILD-kohorten som inte nådde maximal träning eller syreupptagning under sin 6MWD sannolikt var mycket mer begränsad i kardiopulmonell funktion än kohorten förväntade sig att inkluderas i en studie av behandling av trötthet och därför mycket mer sannolikt för att komma närmare deras maximala syreupptag under en 6MWD. Med tanke på att aktivitetsnivåer som mäts med accelerometrar hos personer med sarkoidos är relaterade till trötthet (Korenromp et al), kommer denna studie att utvärdera möjligheten att använda dem som ett resultatmått i en klinisk prövning, inklusive om deltagarna kommer att bära enheterna tillräckligt länge ( dvs 4 dagar av 7, minst 10 timmar per dag) för att få giltiga data för att uppskatta dagliga aktivitetsnivåer.

Studera design

Detta är en RCT med parallella armar med 30 deltagare, randomiserad på 1,5:1-basis till förmån för den aktiva behandlingsarmen (18 deltagare kommer att få metylfenidat, 12 kommer att få placebo). Grunden för denna studie är att fastställa genomförbarheten av att designa och utföra en tillräckligt stor RCT i framtiden och leta efter bevis på klinisk effekt av metylfenidat vid behandling av sarkoidos-associerad trötthet. Som ett resultat är denna studie inte driven för att upptäcka en klinisk skillnad i ett kliniskt resultat, även om dessa kommer att mätas och analyseras (uppskattningen av effektstorleken kommer att användas för framtida effektberäkningar). Därför avser de primära resultaten genomförbarhet och säkerhet, inte behandlingseffekt (se avsnittet Resultatmått).

Deltagarna kommer att få antingen metylfenidat eller placebo i 24 veckor, med en ytterligare bedömning utförd 6 veckor efter avslutad studie. De kommer att övervakas noggrant under de första 6 veckorna för att säkerställa att de är stabila på läkemedlet - under denna tid kommer de att ses varannan vecka (vid 0,2,4 och 6 veckor). Efter denna period kommer de att ses mer sällan (vid 12 och 24 veckor, med postala frågeformulär utförda efter 18 veckor) för att upptäcka hållbarheten hos effekten. Att avgöra om behandlingseffekten bibehålls under den andra halvan av försöksperioden hjälper till att fastställa hur lång tid en framtida prövning kommer att behöva vara. Även om varje deltagare måste besöka sjukhuset ofta, har denna studie utformats i samband med sarkoidospatienter och säkerställer att deltagarnas säkerhet är av största vikt.