Fatica nella sarcoidosi - Trattamento con metilfenidato (FaST-MP)

Sarcoidosi e affaticamento

La sarcoidosi è una malattia granulomatosa sistemica che colpisce tutte le etnie e tutte le età. Nel Regno Unito l'incidenza della malattia è di 5,0 casi per 100.000 pazienti/anno, con un'età media alla diagnosi di 47 anni, che colpisce frequentemente pazienti in età lavorativa (Gribbin et al). La causa è sconosciuta e non esiste una cura (Iannuzzi et al). Molti pazienti soffrono di affaticamento debilitante per il quale attualmente non esiste alcun trattamento.

La fatica è stata descritta come un "sintomo principale" della sarcoidosi ed è presente fino all'80% dei pazienti (Marcellis et al). È stata descritta una "sindrome da affaticamento cronico post-sarcoidosi" (James), che denota la presenza di affaticamento in assenza di evidenza di malattia attiva. È stato dimostrato che la presenza di questo sintomo influisce negativamente sulla qualità della vita (Michielsen et al). Sebbene nei pazienti con sarcoidosi si verifichi un aumento del rischio di apnea ostruttiva del sonno e disturbi respiratori del sonno (Michielsen et al; Drent et al), la maggior parte dei pazienti non ha una causa identificabile di affaticamento diversa dalla sarcoidosi.

Sia la British Thoracic Society (Bradley et al) che l'American Thoracic Society (Costabel et al) producono linee guida per i medici che trattano le persone con sarcoidosi. Nessuna delle linee guida fornisce alcun consiglio sul trattamento della fatica. La fatica è un problema comune nella sarcoidosi. In uno studio su 76 pazienti con sarcoidosi, il 50,7% ha riportato livelli patologici di affaticamento, definiti come un punteggio FAS (Fatigue Assessment Scale) superiore a 21 unità, rispetto all'8,6% dei controlli. Le persone che riportano punteggi di affaticamento superiori a 21, hanno punteggi EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS) inferiori rispetto alle persone che riportano punteggi di affaticamento pari o inferiori a 21 (punteggi medi 0,561 vs 0,792, p<0,001) (Dati non pubblicati, Norfolk e Norwich University Hospital). Ciò dimostra che la fatica influisce sulla qualità della vita nella sarcoidosi.

Metilfenidato - un trattamento per la stanchezza

Il metilfenidato (e il suo isomero dexmetilfenidato), che è usato per trattare il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (Keating et al), è un derivato anfetaminico che agisce amplificando i segnali della dopamina attraverso l'inibizione della ricaptazione della dopamina e il potenziamento della dopamina extracellulare nei gangli della base (Volkow et al). È stato usato per trattare la fatica in altri contesti con buoni risultati. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo su partecipanti post-chemioterapia con affaticamento, il metilfenidato ha mostrato una riduzione clinicamente significativa dell'affaticamento (Lower et al). Prima dei risultati di questo studio, una revisione Cochrane dei trattamenti per l'affaticamento correlato al cancro da 5 RCT aveva mostrato un miglioramento dell'affaticamento attraverso il trattamento con metilfenidato, portandoli a concludere che "l'evidenza attuale supporta l'uso di psicostimolanti nell'affaticamento correlato al cancro". (Mint et al.). Un altro studio ha studiato il metilfenidato per il trattamento della fatica in 109 pazienti sieropositivi per un periodo di 6 settimane. Il metilfenidato ha migliorato l'affaticamento su una scala analogica visiva, con un aumento di 26,2 punti (massimo 100) rispetto al basale, con il 41% dei partecipanti che hanno ricevuto il farmaco che ha dimostrato un miglioramento superiore al 50% nel punteggio della scala analogica visiva (Breitbart et al). Al contrario, nessuna differenza tra metilfenidato e placebo è stata osservata in una coorte di 68 pazienti affaticati che avevano ricevuto radioterapia per tumori cerebrali seguiti per un periodo di 12 settimane (Butler et al).

Nel caso della sarcoidosi, finora solo un piccolo studio ha studiato l'uso del dexmetilfenidato per la fatica (Lower et al). Dieci pazienti sono stati inclusi in questo studio crossover in doppio cieco. I partecipanti hanno riportato miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi della fatica misurati sia dal punteggio FAS che dal punteggio Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) dopo 8 settimane di trattamento, sebbene non sia stato osservato alcun miglioramento statisticamente significativo nella distanza percorsa a piedi in sei minuti (6MWD ) rispetto al placebo. Il farmaco è stato ben tollerato; tutti i partecipanti hanno completato lo studio e non è stato notato alcun aumento significativo degli effetti collaterali tra i pazienti trattati con placebo e dexmetilfenidato.

Razionale per lo studio attuale

Prima di progettare uno studio definitivo, è necessario risolvere i problemi relativi alla fattibilità di intraprendere uno studio sufficientemente ampio. Gli studi completati hanno utilizzato il metilfenidato solo per 8-12 settimane, quindi la sostenibilità dell'effetto, la tollerabilità dei farmaci per un lungo periodo e il mantenimento dei partecipanti all'interno dello studio non sono noti. Sebbene l'uso di farmaci come il metilfenidato non possa essere utilizzato su base continuativa in ambito clinico, il loro uso su una base di 6-12 mesi potrebbe non essere irragionevole, da qui la necessità di rivedere l'effetto del farmaco per un periodo più lungo. Inoltre, non è chiaro quante persone sarebbero disposte a partecipare a una sperimentazione più lunga e quanti potenziali partecipanti sarebbero idonei per l'arruolamento utilizzando i nostri attuali criteri di inclusione ed esclusione. Per questo motivo, è necessaria una prova di fattibilità prima di impegnarsi in una prova più ampia.

Inoltre, questo studio valuterà l'esercizio e l'attività attraverso un test di camminata navetta modificato (MSWT) e il cambiamento dei livelli di attività misurato dall'accelerometro. Sebbene il metilfenidato non abbia dimostrato di migliorare significativamente il 6MWD (Lower et al), potrebbe essere necessario uno studio più ampio che utilizzi un test più reattivo per valutare la capacità di esercizio in questo contesto. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che, in quanto test di autoapprendimento, si tratta di un test da sforzo submassimale: è stato dimostrato che questo è il caso di uno studio su pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) (inclusa la sarcoidosi) in cui il picco di assorbimento di ossigeno, assorbimento di anidride carbonica e la ventilazione erano tutte inferiori durante il 6MWD rispetto al test da sforzo cardiopolmonare (Holland et al). Non raggiungendo il livello massimo di esercizio, ciò potrebbe rendere il test meno reattivo al cambiamento. Ciò è particolarmente rilevante dato che la coorte ILD che non ha raggiunto l'esercizio massimo o l'assorbimento di ossigeno durante il 6MWD era probabilmente molto più limitata nella funzione cardiopolmonare rispetto alla coorte che prevedeva di essere arruolata in uno studio sul trattamento della fatica e quindi molto più probabile per avvicinarsi al loro massimo consumo di ossigeno durante un 6MWD. Dato che i livelli di attività misurati dagli accelerometri nelle persone con sarcoidosi sono correlati alla fatica (Korenromp et al), questo studio valuterà la fattibilità del loro utilizzo come misura di esito in uno studio clinico, incluso se i partecipanti indosseranno i dispositivi abbastanza a lungo ( cioè 4 giorni su 7, almeno 10 ore al giorno) per ottenere dati validi per stimare i livelli di attività quotidiana.

Progettazione dello studio

Questo è un RCT a braccio parallelo che include 30 partecipanti, randomizzati su base 1,5:1 a favore del braccio di trattamento attivo (18 partecipanti riceveranno metilfenidato, 12 riceveranno placebo). La logica di questo studio è determinare la fattibilità della progettazione e dell'esecuzione di un RCT sufficientemente ampio in futuro alla ricerca di prove dell'effetto clinico del metilfenidato nel trattamento dell'affaticamento associato alla sarcoidosi. Di conseguenza, questo studio non è alimentato per rilevare una differenza clinica in un risultato clinico, sebbene questi saranno misurati e analizzati (la stima della dimensione dell'effetto verrà utilizzata per futuri calcoli di potenza). Pertanto gli esiti primari riguardano la fattibilità e la sicurezza, non l'effetto del trattamento (vedere la sezione Misure di esito).

I partecipanti riceveranno metilfenidato o placebo per 24 settimane, con un'ulteriore valutazione eseguita 6 settimane dopo il completamento dello studio. Saranno attentamente monitorati durante le prime 6 settimane per assicurarsi che siano stabili sul farmaco - durante questo periodo saranno visti ogni 2 settimane (a 0,2,4 e 6 settimane). Dopo questo periodo saranno visti meno frequentemente (a 12 e 24 settimane, con questionari postali eseguiti a 18 settimane) per rilevare la sostenibilità dell'effetto. Determinare se l'effetto del trattamento viene mantenuto durante la seconda metà del periodo di prova aiuterà a stabilire quanto tempo dovrà durare qualsiasi sperimentazione futura. Sebbene ogni partecipante sia tenuto a frequentare frequenti visite in ospedale, questo studio è stato progettato in collaborazione con pazienti affetti da sarcoidosi e garantisce che la sicurezza dei partecipanti sia fondamentale.