Únava u sarkoidózy - léčba methylfenidatem (FaST-MP)

Sarkoidóza a únava

Sarkoidóza je systémové granulomatózní onemocnění postihující všechny etnické skupiny a věkové skupiny. Ve Spojeném království je incidence onemocnění 5,0 případů na 100 000 pacientoroků, s průměrným věkem při diagnóze 47 let, přičemž často postihuje pacienty v produktivním věku (Gribbin et al). Příčina je neznámá a neexistuje žádný lék (Iannuzzi et al). Mnoho pacientů trpí vysilující únavou, pro kterou v současné době neexistuje žádná léčba.

Únava byla popsána jako „základní symptom“ sarkoidózy a je přítomna až u 80 % pacientů (Marcellis et al.). Byl popsán „syndrom chronické únavy po sarkoidóze“ (James), který označuje přítomnost únavy tam, kde není žádný důkaz aktivní nemoci. Bylo prokázáno, že přítomnost tohoto příznaku nepříznivě ovlivňuje kvalitu života (Michielsen et al.). Ačkoli existuje zvýšené riziko obstrukční spánkové apnoe a poruch dýchání ve spánku u pacientů se sarkoidózou (Michielsen et al; Drent et al), většina pacientů nemá jinou identifikovatelnou příčinu únavy než jejich sarkoidózu.

Jak Britská hrudní společnost (Bradley et al.), tak American Thoracic Society (Costabel et al.) vydávají pokyny pro lékaře, kteří léčí lidi se sarkoidózou. Žádná z těchto metod nedává žádné rady ohledně léčby únavy. Častým problémem u sarkoidózy je únava. Ve studii 76 pacientů se sarkoidózou hlásilo 50,7 % patologické úrovně únavy, definované jako skóre Fatigue Assessment Scale (FAS) vyšší než 21 jednotek, ve srovnání s 8,6 % kontrol. Lidé uvádějící skóre únavy vyšší než 21 měli horší skóre EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS) ve srovnání s lidmi, kteří uváděli skóre únavy 21 nebo nižší (průměrné skóre 0,561 vs 0,792, p<0,001) (nepublikované údaje, Norfolk a Norwich University Hospital). To ukazuje, že únava ovlivňuje kvalitu života u sarkoidózy.

Methylfenidát – léčba únavy

Methylfenidát (a jeho izomer dexmethylfenidát), který se používá k léčbě poruchy pozornosti s hyperaktivitou (Keating et al), je derivát amfetaminu, který funguje tak, že zesiluje signály dopaminu prostřednictvím inhibice zpětného vychytávání dopaminu a zvýšení extracelulárního dopaminu v bazálních gangliích (Volkow et al). S dobrým účinkem se používá k léčbě únavy v jiných prostředích. V placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii u účastníků po chemoterapii s únavou vykazoval methylfenidát klinicky významné snížení únavy (Lower et al). Před výsledky této studie Cochranův přehled léčby únavy související s rakovinou z 5 RCT ukázal zlepšení únavy prostřednictvím léčby methylfenidátem, což je vedlo k závěru, že „současné důkazy podporují použití psychostimulantů u únavy související s rakovinou“. (Minton a kol.). Další studie zkoumala methylfenidát pro léčbu únavy u 109 HIV pozitivních pacientů po dobu 6 týdnů. Methylfenidát zlepšil únavu na vizuální analogové škále se zvýšením o 26,2 bodu (maximálně 100) od výchozí hodnoty, přičemž 41 % účastníků užívajících drogu prokázalo více než 50% zlepšení skóre na vizuální analogové škále (Breitbart et al). Na rozdíl od toho nebyl pozorován žádný rozdíl mezi methylfenidátem a placebem u kohorty 68 unavených pacientů, kteří podstoupili radioterapii mozkových nádorů sledovaných po dobu 12 týdnů (Butler et al).

V případě sarkoidózy zatím pouze jedna malá studie zkoumala použití dexmethylfenidátu při únavě (Lower et al). Do této dvojitě slepé zkřížené studie bylo zahrnuto deset pacientů. Účastníci hlásili klinicky a statisticky významná zlepšení únavy měřená jak FAS, tak skóre funkčního hodnocení chronického onemocnění-únava (FACIT-F) po 8 týdnech léčby, ačkoli nebylo pozorováno žádné statisticky významné zlepšení u vzdálenosti šesti minut chůze (6MWD ) ve srovnání s placebem. Lék byl dobře snášen; všichni účastníci dokončili studii a mezi pacienty užívajícími placebo a dexmethylfenidátem nebyl zaznamenán žádný významný nárůst vedlejších účinků.

Odůvodnění současné studie

Před navržením definitivní studie je třeba vyřešit otázky proveditelnosti dostatečně rozsáhlého pokusu. Dokončené studie používaly methylfenidát pouze po dobu 8-12 týdnů, takže udržitelnost účinku, snášenlivost léků po dlouhou dobu a udržení účastníků ve studii nejsou známy. Zatímco užívání léků, jako je methylfenidát, nemusí být v klinickém prostředí používáno nepřetržitě, jejich používání na 6-12měsíční bázi nemusí být nepřiměřené, a proto je nutné přezkoumat účinek léku po delší období. Kromě toho není jasné, kolik lidí by bylo ochotno zúčastnit se delšího pokusu a kolik potenciálních účastníků by bylo vhodných pro zápis pomocí našich současných kritérií pro zařazení a vyloučení. Z tohoto důvodu je před zahájením rozsáhlejšího pokusu nezbytná zkouška proveditelnosti.

Kromě toho bude tato studie vyhodnocovat cvičení a aktivitu prostřednictvím modifikovaného testu chůzí raketoplánu (MSWT) a změny úrovní aktivity měřené akcelerometrem. Ačkoli se neprokázalo, že by methylfenidát významně zlepšil 6MWD (Lower et al), může být k vyhodnocení zátěžové kapacity v tomto prostředí zapotřebí rozsáhlejší studie využívající citlivější test. Mohlo by to být proto, že jako test s vlastním tempem se jedná o submaximální zátěžový test – to se ukázalo ve studii pacientů s intersticiální plicní nemocí (ILD) (včetně sarkoidózy), kde je maximální příjem kyslíku a oxid uhličitý a ventilace byly všechny nižší během 6MWD než při testování kardiopulmonální zátěže (Holland et al). Nedosažení jejich maximální úrovně cvičení může způsobit, že test bude méně reagovat na změny. To je zvláště důležité vzhledem k tomu, že kohorta ILD, která nedosáhla maximálního cvičení nebo příjmu kyslíku během 6MWD, byla pravděpodobně mnohem omezenější v kardiopulmonální funkci než u kohorty se očekávalo, že bude zařazena do studie léčby únavy, a proto je mnohem pravděpodobnější aby se přiblížily svému maximálnímu příjmu kyslíku během 6MWD. Vzhledem k tomu, že úrovně aktivity měřené akcelerometry u lidí se sarkoidózou souvisí s únavou (Korenromp et al), tato studie vyhodnotí proveditelnost jejich použití jako výsledného měřítka v klinické studii, včetně toho, zda budou účastníci nosit zařízení dostatečně dlouho ( tj. 4 dny ze 7, alespoň 10 hodin denně), abyste získali platná data pro odhad denní úrovně aktivity.

Studovat design

Jedná se o RCT s paralelním ramenem zahrnující 30 účastníků, randomizovaných na základě 1,5:1 ve prospěch ramene s aktivní léčbou (18 účastníků dostane methylfenidát, 12 placebo). Důvodem této studie je určit proveditelnost navržení a provedení dostatečně velké RCT v budoucnu při hledání důkazu klinického účinku methylfenidátu při léčbě únavy spojené se sarkoidózou. V důsledku toho není tato studie schopna detekovat klinický rozdíl v klinickém výsledku, ačkoli tyto budou měřeny a analyzovány (odhad velikosti účinku bude použit pro budoucí výpočty síly). Primární výsledky se proto týkají proveditelnosti a bezpečnosti, nikoli efektu léčby (viz část Výstupní opatření).

Účastníci budou dostávat buď methylfenidát, nebo placebo po dobu 24 týdnů, přičemž další hodnocení bude provedeno 6 týdnů po dokončení studie. Během prvních 6 týdnů budou pečlivě sledováni, aby bylo zajištěno, že jsou na léku stabilní – během této doby budou pozorováni každé 2 týdny (v 0, 2, 4 a 6 týdnech). Po tomto období budou vidět méně často (ve 12. a 24. týdnu, s poštovními dotazníky prováděnými v 18. týdnu), aby se zjistila udržitelnost účinku. Určení, zda účinek léčby přetrvává během druhé poloviny zkušebního období, pomůže určit, jak dlouhá bude případná budoucí studie trvat. I když se od každého účastníka vyžaduje časté návštěvy nemocnice, tato studie byla navržena ve spojení s pacienty se sarkoidózou a zajišťuje, že bezpečnost účastníků je prvořadá.