Fatiga en Sarcoidosis - Tratamiento con Metilfenidato (FaST-MP)

Sarcoidosis y fatiga

La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica que afecta a todos los grupos étnicos y edades. En el Reino Unido la incidencia de la enfermedad es de 5,0 casos por 100.000 pacientes-año, con una edad media al diagnóstico de 47 años, afectando con frecuencia a pacientes en edad laboral (Gribbin et al). Se desconoce la causa y no existe cura (Iannuzzi et al). Muchos pacientes sufren de fatiga debilitante para la que actualmente no existe tratamiento.

La fatiga se ha descrito como un "síntoma central" de la sarcoidosis y está presente hasta en el 80% de los pacientes (Marcellis et al). Se ha descrito un "síndrome de fatiga crónica posterior a la sarcoidosis" (James), que denota la presencia de fatiga donde no hay evidencia de enfermedad activa. Se ha demostrado que la presencia de este síntoma afecta negativamente la calidad de vida (Michielsen et al). Aunque existe un mayor riesgo de apnea obstructiva del sueño y trastornos respiratorios del sueño en pacientes con sarcoidosis (Michielsen et al; Drent et al), la mayoría de los pacientes no tienen una causa identificable para la fatiga además de su sarcoidosis.

Tanto la British Thoracic Society (Bradley et al) como la American Thoracic Society (Costabel et al) elaboran pautas para los médicos que tratan a personas con sarcoidosis. Ninguna de las guías da ningún consejo sobre el tratamiento de la fatiga. La fatiga es un problema común en la sarcoidosis. En un estudio de 76 pacientes con sarcoidosis, el 50,7 % informó niveles patológicos de fatiga, definidos como una puntuación en la escala de evaluación de la fatiga (FAS) de más de 21 unidades, en comparación con el 8,6 % de los controles. Las personas que informaron puntuaciones de fatiga superiores a 21, tenían puntuaciones más bajas de la escala analógica visual EuroQoL (EQVAS) en comparación con las personas que informaron puntuaciones de fatiga de 21 o menos (puntuaciones medias 0,561 frente a 0,792, p <0,001) (datos no publicados, Norfolk and Norwich University Hospital). Esto muestra que la fatiga afecta la calidad de vida en la sarcoidosis.

Metilfenidato - un tratamiento para la fatiga

El metilfenidato (y su isómero dexmetilfenidato), que se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (Keating et al), es un derivado de la anfetamina que actúa amplificando las señales de dopamina a través de la inhibición de la recaptación de dopamina y la mejora de la dopamina extracelular en los ganglios basales (Volkow y otros). Se ha utilizado para tratar la fatiga en otros entornos con buenos resultados. En un ensayo doble ciego controlado con placebo en participantes después de la quimioterapia con fatiga, el metilfenidato mostró una reducción clínicamente significativa de la fatiga (Lower et al). Antes de los resultados de este ensayo, una revisión Cochrane de tratamientos para la fatiga relacionada con el cáncer de 5 ECA mostró una mejora en la fatiga a través del tratamiento con metilfenidato, lo que los llevó a concluir que "la evidencia actual respalda el uso de psicoestimulantes en la fatiga relacionada con el cáncer". (Minton et al.). Otro ensayo investigó el metilfenidato para el tratamiento de la fatiga en 109 pacientes con VIH durante un período de 6 semanas. El metilfenidato mejoró la fatiga en una escala analógica visual, con un aumento de 26,2 puntos (máximo de 100) desde el inicio, y el 41 % de los participantes que recibieron el fármaco demostraron una mejora superior al 50 % en la puntuación de la escala analógica visual (Breitbart et al). Por el contrario, no se observaron diferencias entre el metilfenidato y el placebo en una cohorte de 68 pacientes fatigados que habían recibido radioterapia por tumores cerebrales seguidos durante un período de 12 semanas (Butler et al).

En el caso de la sarcoidosis, hasta ahora solo un pequeño estudio ha investigado el uso de dexmetilfenidato para la fatiga (Lower et al). Se incluyeron diez pacientes en este ensayo cruzado doble ciego. Los participantes informaron mejoras clínica y estadísticamente significativas en la fatiga medida tanto por la FAS como por la puntuación de Evaluación funcional de la fatiga por terapia de enfermedades crónicas (FACIT-F) después de 8 semanas de tratamiento, aunque no se observó una mejora estadísticamente significativa en la distancia de caminata de seis minutos (6MWD ) en comparación con el placebo. El fármaco fue bien tolerado; todos los participantes completaron el estudio y no se observó un aumento significativo de los efectos secundarios entre los pacientes que recibieron placebo y dexmetilfenidato.

Justificación del estudio actual

Antes de diseñar un estudio definitivo, es necesario resolver las cuestiones sobre la viabilidad de realizar un ensayo suficientemente grande. Los ensayos finalizados solo han usado metilfenidato durante 8 a 12 semanas, por lo que se desconoce la sostenibilidad del efecto, la tolerabilidad de los medicamentos durante un período prolongado y la retención de los participantes en el ensayo. Si bien es posible que el uso de medicamentos como el metilfenidato no se use de forma continua en el entorno clínico, su uso cada 6 a 12 meses puede ser razonable, de ahí la necesidad de revisar el efecto del medicamento durante un período más largo. Además, no está claro cuántas personas estarían dispuestas a participar en un ensayo más largo y cuántos participantes potenciales serían aptos para la inscripción con los criterios de inclusión y exclusión actuales. Por esta razón, es necesaria una prueba de factibilidad antes de comprometerse con una prueba más grande.

Además, esta prueba evaluará el ejercicio y la actividad a través de una prueba de caminata de ida y vuelta modificada (MSWT) y un cambio en los niveles de actividad medido por un acelerómetro. Aunque no se ha demostrado que el metilfenidato mejore significativamente la 6MWD (Lower et al), es posible que se requiera un estudio más amplio que utilice una prueba más sensible para evaluar la capacidad de ejercicio en este entorno. Esto podría deberse a que, como prueba de autocontrol, es una prueba de ejercicio submáxima; se ha demostrado que este es el caso en un estudio de pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (incluida la sarcoidosis) donde el consumo máximo de oxígeno, el consumo de dióxido de carbono y la ventilación fueron menores durante la 6MWD que en la prueba de ejercicio cardiopulmonar (Holland et al). Al no alcanzar su nivel máximo de ejercicio, esto puede hacer que la prueba responda menos al cambio. Esto es particularmente relevante dado que la cohorte de ILD que no alcanzó el ejercicio máximo o el consumo de oxígeno durante su 6MWD era probable que tuviera una función cardiopulmonar mucho más limitada que la cohorte anticipada para participar en un estudio de tratamiento de la fatiga y, por lo tanto, era mucho más probable que acercarse a su consumo máximo de oxígeno durante una 6MWD. Dado que los niveles de actividad medidos por acelerómetros en personas con sarcoidosis están relacionados con la fatiga (Korenromp et al), este ensayo evaluará la viabilidad de usarlos como medida de resultado en un ensayo clínico, incluso si los participantes usarán los dispositivos durante el tiempo suficiente ( es decir, 4 días de 7, al menos 10 horas por día) para obtener datos válidos para estimar los niveles de actividad diarios.

Diseño del estudio

Este es un ECA de brazos paralelos que incluye a 30 participantes, asignados al azar en una proporción de 1,5:1 a favor del brazo de tratamiento activo (18 participantes recibirán metilfenidato, 12 recibirán placebo). La justificación de este ensayo es determinar la viabilidad de diseñar y realizar un ECA lo suficientemente grande en el futuro en busca de pruebas del efecto clínico del metilfenidato en el tratamiento de la fatiga asociada a la sarcoidosis. Como resultado, este estudio no tiene el poder estadístico para detectar una diferencia clínica en un resultado clínico, aunque estos se medirán y analizarán (la estimación del tamaño del efecto se usará para futuros cálculos de poder estadístico). Por lo tanto, los resultados primarios se refieren a la viabilidad y la seguridad, no al efecto del tratamiento (consulte la sección Medidas de resultado).

Los participantes recibirán metilfenidato o placebo durante 24 semanas, y se realizará una evaluación adicional 6 semanas después de la finalización del ensayo. Serán monitoreados cuidadosamente durante las primeras 6 semanas para garantizar que estén estables con el medicamento; durante este tiempo, se los verá cada 2 semanas (a las 0, 2, 4 y 6 semanas). Después de este período, se verán con menos frecuencia (a las 12 y 24 semanas, con cuestionarios postales realizados a las 18 semanas) para detectar la sostenibilidad del efecto. Determinar si el efecto del tratamiento se mantiene durante la segunda mitad del período de prueba ayudará a establecer la duración de cualquier prueba futura. Aunque se requiere que cada participante asista a visitas frecuentes al hospital, este ensayo se ha diseñado junto con pacientes con sarcoidosis y garantiza que la seguridad de los participantes sea primordial.