Fatigue dans la sarcoïdose - Traitement avec le méthylphénidate (FaST-MP)

Sarcoïdose et fatigue

La sarcoïdose est une maladie granulomateuse systémique qui touche tous les groupes ethniques et tous les âges. Au Royaume-Uni, l'incidence de la maladie est de 5,0 cas pour 100 000 années-patients, avec un âge moyen au moment du diagnostic de 47 ans, affectant fréquemment les patients en âge de travailler (Gribbin et al). La cause est inconnue et il n'y a pas de remède (Iannuzzi et al). De nombreux patients souffrent de fatigue débilitante pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement.

La fatigue a été décrite comme un "symptôme central" de la sarcoïdose et est présente chez jusqu'à 80 % des patients (Marcellis et al). Un «syndrome de fatigue chronique post-sarcoïdose» a été décrit (James), indiquant la présence de fatigue là où il n'y a aucun signe de maladie active. Il a été démontré que la présence de ce symptôme affecte négativement la qualité de vie (Michielsen et al). Bien qu'il y ait un risque accru d'apnée obstructive du sommeil et de troubles respiratoires du sommeil chez les patients atteints de sarcoïdose (Michielsen et al; Drent et al), la majorité des patients n'ont aucune cause identifiable de fatigue autre que leur sarcoïdose.

La British Thoracic Society (Bradley et al) et l'American Thoracic Society (Costabel et al) produisent des lignes directrices pour les médecins traitant les personnes atteintes de sarcoïdose. Aucune des deux lignes directrices ne donne de conseils sur le traitement de la fatigue. La fatigue est un problème courant dans la sarcoïdose. Dans une étude portant sur 76 patients atteints de sarcoïdose, 50,7 % ont signalé des niveaux pathologiques de fatigue, définis comme un score FAS (Fatigue Assessment Scale) supérieur à 21 unités, contre 8,6 % des témoins. Les personnes déclarant des scores de fatigue supérieurs à 21 avaient des scores inférieurs à l'échelle visuelle analogique EuroQoL (EQVAS) par rapport aux personnes déclarant des scores de fatigue inférieurs ou égaux à 21 (scores moyens 0,561 contre 0,792, p<0,001) (Données non publiées, Norfolk and Norwich University Hospital). Cela montre que la fatigue a un impact sur la qualité de vie dans la sarcoïdose.

Méthylphénidate - un traitement contre la fatigue

Le méthylphénidate (et son isomère dexméthylphénidate), qui est utilisé pour traiter le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (Keating et al), est un dérivé de l'amphétamine qui agit en amplifiant les signaux de la dopamine par l'inhibition de la recapture de la dopamine et l'amélioration de la dopamine extracellulaire dans les ganglions de la base (Volkow et al). Il a été utilisé pour traiter la fatigue dans d'autres contextes avec un bon effet. Dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo chez des participants fatigués après la chimiothérapie, le méthylphénidate a montré une réduction cliniquement significative de la fatigue (Lower et al). Avant les résultats de cet essai, une revue Cochrane des traitements de la fatigue liée au cancer de 5 ECR avait montré une amélioration de la fatigue grâce au traitement au méthylphénidate, les amenant à conclure que "les preuves actuelles soutiennent l'utilisation de psychostimulants dans la fatigue liée au cancer" (Minton et al). Un autre essai a étudié le méthylphénidate pour le traitement de la fatigue chez 109 patients séropositifs sur une période de 6 semaines. Le méthylphénidate a amélioré la fatigue sur une échelle visuelle analogique, avec une augmentation de 26,2 points (maximum de 100) par rapport au départ, 41 % des participants recevant le médicament démontrant une amélioration supérieure à 50 % du score sur l'échelle visuelle analogique (Breitbart et al). En revanche, aucune différence entre le méthylphénidate et le placebo n'a été observée dans une cohorte de 68 patients fatigués qui avaient reçu une radiothérapie pour des tumeurs cérébrales suivies sur une période de 12 semaines (Butler et al).

Dans le cas de la sarcoïdose, jusqu'à présent, une seule petite étude a étudié l'utilisation du dexméthylphénidate pour la fatigue (Lower et al). Dix patients ont été inclus dans cet essai croisé en double aveugle. Les participants ont signalé des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de la fatigue mesurées à la fois par le score FAS et le score FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) après 8 semaines de traitement, bien qu'aucune amélioration statistiquement significative n'ait été observée sur une distance de marche de six minutes (6MWD ) par rapport au placebo. Le médicament a été bien toléré; tous les participants ont terminé l'étude et aucune augmentation significative des effets secondaires n'a été notée entre les patients recevant le placebo et le dexméthylphénidate.

Justification de l'étude actuelle

Avant de concevoir une étude définitive, les questions concernant la faisabilité d'entreprendre un essai suffisamment important doivent être résolues. Les essais terminés n'ont utilisé le méthylphénidate que pendant 8 à 12 semaines, de sorte que la durabilité de l'effet, la tolérabilité des médicaments sur une longue période et la rétention des participants dans l'essai sont inconnues. Bien que l'utilisation de médicaments tels que le méthylphénidate ne puisse pas être utilisée de manière continue dans le cadre clinique, leur utilisation sur une base de 6 à 12 mois peut ne pas être déraisonnable, d'où la nécessité d'examiner l'effet du médicament sur une plus longue période. En outre, il n'est pas clair combien de personnes seraient disposées à participer à un essai plus long et combien de participants potentiels seraient susceptibles d'être recrutés en utilisant nos critères d'inclusion et d'exclusion actuels. Pour cette raison, un essai de faisabilité est nécessaire avant de s'engager dans un essai plus important.

En outre, cet essai évaluera l'exercice et l'activité par le biais d'un test de marche navette modifié (MSWT) et d'un changement des niveaux d'activité mesuré par accéléromètre. Bien qu'il n'ait pas été démontré que le méthylphénidate améliore significativement la 6MWD (Lower et al), une étude plus large utilisant un test plus réactif peut être nécessaire pour évaluer la capacité d'exercice dans ce contexte. Cela pourrait être dû au fait qu'en tant que test auto-rythmé, il s'agit d'un test d'effort sous-maximal - cela s'est avéré être le cas dans une étude sur des patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (y compris la sarcoïdose) où l'absorption maximale d'oxygène, l'absorption de dioxyde de carbone et la ventilation étaient toutes plus faibles pendant 6MWD que lors des tests d'effort cardio-pulmonaire (Holland et al). En n'atteignant pas leur niveau d'exercice maximal, cela peut rendre le test moins réactif au changement. Ceci est particulièrement pertinent étant donné que la cohorte ILD qui n'a pas atteint l'exercice maximal ou la consommation d'oxygène pendant leur 6MWD était susceptible d'être beaucoup plus limitée dans la fonction cardiopulmonaire que la cohorte prévue pour être inscrite dans une étude de traitement de la fatigue et donc beaucoup plus susceptible pour se rapprocher de leur consommation maximale d'oxygène pendant un 6MWD. Étant donné que les niveaux d'activité mesurés par les accéléromètres chez les personnes atteintes de sarcoïdose sont liés à la fatigue (Korenromp et al), cet essai évaluera la faisabilité de les utiliser comme mesure de résultat dans un essai clinique, y compris si les participants porteront les appareils assez longtemps ( c'est-à-dire 4 jours sur 7, au moins 10 heures par jour) pour obtenir des données valides permettant d'estimer les niveaux d'activité quotidiens.

Étudier le design

Il s'agit d'un ECR à bras parallèles comprenant 30 participants, randomisés sur une base de 1,5:1 en faveur du bras de traitement actif (18 participants recevront du méthylphénidate, 12 recevront un placebo). La justification de cet essai est de déterminer la faisabilité de la conception et de la réalisation d'un ECR suffisamment important à l'avenir pour rechercher la preuve de l'effet clinique du méthylphénidate dans le traitement de la fatigue associée à la sarcoïdose. Par conséquent, cette étude n'est pas alimentée pour détecter une différence clinique dans un résultat clinique, bien que ceux-ci soient mesurés et analysés (l'estimation de la taille de l'effet sera utilisée pour les futurs calculs de puissance). Par conséquent, les critères de jugement principaux concernent la faisabilité et la sécurité, et non l'effet du traitement (voir la section Mesures des résultats).

Les participants recevront soit du méthylphénidate, soit un placebo pendant 24 semaines, avec une nouvelle évaluation effectuée 6 semaines après la fin de l'essai. Ils seront soigneusement surveillés au cours des 6 premières semaines pour s'assurer qu'ils sont stables sur le médicament - pendant ce temps, ils seront vus toutes les 2 semaines (à 0, 2, 4 et 6 semaines). Après cette période, ils seront vus moins fréquemment (à 12 et 24 semaines, avec des questionnaires postaux effectués à 18 semaines) pour détecter la durabilité de l'effet. Déterminer si l'effet du traitement se maintient au cours de la seconde moitié de la période d'essai aidera à établir la durée de tout essai futur. Bien que chaque participant doive se rendre fréquemment à l'hôpital, cet essai a été conçu en collaboration avec des patients atteints de sarcoïdose et garantit que la sécurité des participants est primordiale.