Træthed ved sarkoidose - behandling med methylphenidat (FaST-MP)

Sarcoidose og træthed

Sarcoidose er en systemisk granulomatøs sygdom, der påvirker alle etniske grupper og aldre. I Det Forenede Kongerige er forekomsten af ​​sygdommen 5,0 tilfælde pr. 100.000 patientår med en gennemsnitsalder ved diagnose på 47 år, hvilket ofte rammer patienter i den arbejdsdygtige alder (Gribbin et al.). Årsagen er ukendt, og der er ingen kur (Iannuzzi et al). Mange patienter lider af invaliderende træthed, som der i øjeblikket ikke er nogen behandling for.

Træthed er blevet beskrevet som et "kernesymptom" på sarkoidose og er til stede hos op til 80 % af patienterne (Marcellis et al.). Et "kronisk træthedssyndrom efter sarkoidose" er blevet beskrevet (James), der angiver tilstedeværelsen af ​​træthed, hvor der ikke er tegn på aktiv sygdom. Tilstedeværelsen af ​​dette symptom har vist sig at påvirke livskvaliteten negativt (Michielsen et al.). Selvom der er øget risiko for obstruktiv søvnapnø og søvnforstyrret vejrtrækning hos sarkoidosepatienter (Michielsen et al; Drent et al), har størstedelen af ​​patienterne ingen anden identificerbar årsag til træthed end deres sarkoidose.

Både British Thoracic Society (Bradley et al) og American Thoracic Society (Costabel et al) udarbejder retningslinjer for læger, der behandler mennesker med sarkoidose. Ingen af ​​retningslinjerne giver nogen råd om behandling af træthed. Træthed er et almindeligt problem ved sarkoidose. I en undersøgelse af 76 patienter med sarkoidose rapporterede 50,7 % patologiske niveauer af træthed, defineret som en Fatigue Assessment Scale (FAS)-score på mere end 21 enheder sammenlignet med 8,6 % af kontrollerne. Personer, der rapporterede træthedsscore over 21, havde dårligere EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS)-score sammenlignet med personer, der rapporterede træthedsscore på 21 eller derunder (gennemsnitsscore 0,561 vs. 0,792, p<0,001) (Upublicerede data, Norfolk og Norwich University Hospital). Dette viser, at træthed påvirker livskvaliteten ved sarkoidose.

Methylphenidat - en behandling for træthed

Methylphenidat (og dets isomer dexmethylphenidat), som bruges til at behandle opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (Keating et al), er et amfetaminderivat, som virker ved at forstærke dopaminsignaler gennem hæmning af dopamingenoptagelse og forstærkning af ekstracellulær dopamin i basalganglierne (Volkow) et al.). Det er blevet brugt til at behandle træthed i andre omgivelser med god effekt. I et placebo-kontrolleret, dobbelt-blindt forsøg med post-kemoterapi deltagere med træthed, udviste methylphenidat en klinisk signifikant reduktion i træthed (Lower et al). Forud for resultaterne fra dette forsøg havde en Cochrane-gennemgang af behandlinger for kræftrelateret træthed fra 5 RCT'er vist en forbedring af træthed gennem methylphenidatbehandling, hvilket førte dem til at konkludere "den nuværende evidens understøtter brugen af ​​psykostimulanter ved kræftrelateret træthed" (Minton et al.). Et andet forsøg undersøgte methylphenidat til behandling af træthed hos 109 HIV-positive patienter over en 6-ugers periode. Methylphenidat forbedrede træthed på en visuel analog skala med en stigning på 26,2 point (maksimalt 100) fra baseline, hvor 41 % af deltagerne modtog lægemidlet viste en mere end 50 % forbedring i visuel analog skala-score (Breitbart et al.). I modsætning hertil blev der ikke set nogen forskel mellem methylphenidat og placebo i en kohorte på 68 trætte patienter, som havde modtaget strålebehandling for hjernetumorer fulgt over en 12 ugers periode (Butler et al.).

I tilfælde af sarkoidose har kun én lille undersøgelse indtil videre undersøgt brugen af ​​dexmethylphenidat til træthed (Lower et al.). Ti patienter blev inkluderet i dette dobbeltblinde crossover-forsøg. Deltagerne rapporterede klinisk og statistisk signifikante forbedringer i træthed målt ved både FAS og Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Tatigue (FACIT-F) score efter 8 ugers behandling, selvom der ikke blev set nogen statistisk signifikant forbedring i seks minutters gangafstand (6MWD) ) sammenlignet med placebo. Lægemidlet blev godt tolereret; alle deltagere gennemførte undersøgelsen, og der blev ikke observeret nogen signifikant stigning i bivirkninger mellem patienterne, der fik placebo og dexmethylphenidat.

Begrundelse for nuværende undersøgelse

Inden udformningen af ​​en endelig undersøgelse skal spørgsmål om gennemførligheden af ​​at gennemføre et tilstrækkeligt stort forsøg være løst. Gennemførte forsøg har kun brugt methylphenidat i 8-12 uger, så holdbarheden af ​​virkningen, tolerabiliteten af ​​medicin over en lang periode og fastholdelse af deltagere i forsøget er ukendt. Mens brugen af ​​medicin såsom methylphenidat ikke må bruges på kontinuerlig basis i kliniske omgivelser, er deres brug på 6-12 måneders basis muligvis ikke urimelig, hvorfor det er nødvendigt at revidere effekten af ​​medicinen over en længere periode. Desuden er det uklart, hvor mange mennesker der ville være villige til at deltage i et længere forsøg, og hvor mange potentielle deltagere der ville være egnede til tilmelding ved at bruge vores nuværende inklusions- og eksklusionskriterier. Af denne grund er et feasibility-forsøg nødvendigt, før man forpligter sig til et større forsøg.

Derudover vil dette forsøg evaluere træning og aktivitet gennem både en modificeret shuttle walk-test (MSWT) og accelerometer-målt ændring i aktivitetsniveauer. Selvom methylphenidat ikke har vist sig at forbedre 6MWD (Lower et al) signifikant, kan det være nødvendigt med en større undersøgelse med en mere responsiv test for at evaluere træningskapaciteten i denne indstilling. Dette kan skyldes, at det som en selv-tempotest er en sub-maksimal træningstest - dette har vist sig at være tilfældet i en undersøgelse af interstitiel lungesygdom (ILD) patienter (inklusive sarkoidose), hvor maksimal iltoptagelse, kuldioxidoptagelse og ventilation var alle lavere under 6MWD end ved kardiopulmonal træningstest (Holland et al.). Ved ikke at nå deres maksimale træningsniveau kan dette gøre testen mindre lydhør over for ændringer. Dette er særligt relevant i betragtning af, at ILD-kohorten, der ikke nåede maksimal træning eller iltoptagelse i løbet af deres 6MWD, sandsynligvis var meget mere begrænset i kardiopulmonal funktion, end kohorten forventede at blive indskrevet i en undersøgelse af behandling af træthed og derfor meget mere sandsynlig. at komme tættere på deres maksimale iltoptagelse under en 6MWD. I betragtning af, at aktivitetsniveauer målt med accelerometre hos mennesker med sarkoidose er relateret til træthed (Korenromp et al), vil dette forsøg evaluere muligheden for at bruge dem som et resultatmål i et klinisk forsøg, herunder om deltagerne vil bære apparaterne længe nok ( dvs. 4 dage ud af 7, mindst 10 timer om dagen) for at få gyldige data til at estimere daglige aktivitetsniveauer.

Studere design

Dette er en parallel-arm RCT med 30 deltagere, randomiseret på en 1,5:1 basis til fordel for den aktive behandlingsarm (18 deltagere vil modtage methylphenidat, 12 vil modtage placebo). Begrundelsen for dette forsøg er at bestemme gennemførligheden af ​​at designe og udføre en tilstrækkelig stor RCT i fremtiden på udkig efter bevis for klinisk effekt af methylphenidat i behandlingen af ​​sarkoidose-associeret træthed. Som et resultat er denne undersøgelse ikke drevet til at påvise en klinisk forskel i et klinisk resultat, selvom disse vil blive målt og analyseret (estimatet af effektstørrelsen vil blive brugt til fremtidige effektberegninger). Derfor vedrører de primære resultater gennemførlighed og sikkerhed, ikke behandlingseffekt (se afsnittet om resultatmål).

Deltagerne vil modtage enten methylphenidat eller placebo i 24 uger, med en yderligere vurdering udført 6 uger efter afslutningen af ​​forsøget. De vil blive nøje overvåget i løbet af de første 6 uger for at sikre, at de er stabile på lægemidlet - i løbet af denne tid vil de blive set hver anden uge (ved 0,2,4 og 6 uger). Efter denne periode vil de blive set mindre hyppigt (ved 12 og 24 uger, med postale spørgeskemaer udført efter 18 uger) for at påvise holdbarheden af ​​effekten. At bestemme, om behandlingseffekten opretholdes i anden halvdel af forsøgsperioden, vil hjælpe med at fastslå, hvor længe et fremtidigt forsøg skal vare. Selvom hver deltager er forpligtet til at deltage i hyppige besøg på hospitalet, er dette forsøg designet i forbindelse med sarkoidosepatienter og sikrer, at deltagernes sikkerhed er i højsædet.