Усталость при саркоидозе - лечение метилфенидатом (FaST-MP)

Саркоидоз и усталость

Саркоидоз — системное гранулематозное заболевание, поражающее все этнические группы и возрасты. В Соединенном Королевстве заболеваемость составляет 5,0 случаев на 100 000 пациенто-лет со средним возрастом при постановке диагноза 47 лет, часто поражая пациентов трудоспособного возраста (Gribbin et al.). Причина неизвестна, и лечения нет (Iannuzzi et al). Многие пациенты страдают от изнуряющей усталости, от которой в настоящее время нет лечения.

Усталость была описана как «основной симптом» саркоидоза и присутствует у 80% пациентов (Marcellis et al). Был описан «синдром хронической усталости после саркоидоза» (James), обозначающий наличие усталости при отсутствии признаков активного заболевания. Было показано, что наличие этого симптома отрицательно влияет на качество жизни (Michielsen et al.). Хотя существует повышенный риск обструктивного апноэ во сне и нарушений дыхания во сне у пациентов с саркоидозом (Michielsen et al; Drent et al), у большинства пациентов нет идентифицируемой причины усталости, кроме саркоидоза.

Британское торакальное общество (Bradley et al) и Американское торакальное общество (Costabel et al) выпускают рекомендации для врачей, лечащих людей с саркоидозом. Ни одно из руководств не дает рекомендаций по лечению утомления. Усталость является общей проблемой при саркоидозе. В исследовании 76 пациентов с саркоидозом 50,7% сообщили о патологических уровнях утомляемости, определяемых по Шкале оценки усталости (FAS) более 21 единиц, по сравнению с 8,6% в контрольной группе. Люди, сообщившие о баллах усталости выше 21, имели более низкие баллы по визуальной аналоговой шкале EuroQoL (EQVAS) по сравнению с людьми, сообщающими о баллах усталости 21 или ниже (средний балл 0,561 против 0,792, p<0,001) (неопубликованные данные, университетская больница Норфолка и Норвича). Это показывает, что усталость влияет на качество жизни при саркоидозе.

Метилфенидат - средство от усталости

Метилфенидат (и его изомер дексметилфенидат), который используется для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (Keating et al.), представляет собой производное амфетамина, которое действует путем усиления сигналов дофамина посредством ингибирования обратного захвата дофамина и увеличения внеклеточного дофамина в базальных ганглиях (Volkow et al.). и другие). Он был использован для лечения усталости в других условиях с хорошим эффектом. В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у участников после химиотерапии с усталостью метилфенидат продемонстрировал клинически значимое снижение усталости (Lower et al). До получения результатов этого испытания Кокрановский обзор лечения усталости, связанной с раком, из 5 РКИ показал улучшение усталости при лечении метилфенидатом, что привело их к выводу, что «имеющиеся данные поддерживают использование психостимуляторов при усталости, связанной с раком». (Минтон и др.). В другом исследовании изучалось применение метилфенидата для лечения усталости у 109 ВИЧ-позитивных пациентов в течение 6-недельного периода. Метилфенидат уменьшал утомляемость по визуальной аналоговой шкале с увеличением на 26,2 балла (максимум 100) по сравнению с исходным уровнем, при этом 41% участников, получавших препарат, продемонстрировали улучшение по визуальной аналоговой шкале более чем на 50% (Breitbart et al). Напротив, не было обнаружено различий между метилфенидатом и плацебо в когорте из 68 утомленных пациентов, получавших лучевую терапию по поводу опухолей головного мозга с наблюдением в течение 12-недельного периода (Butler et al.).

В случае саркоидоза только одно небольшое исследование изучало использование дексметилфенидата при утомлении (Lower et al). В это двойное слепое перекрестное исследование были включены десять пациентов. Участники сообщили о клинически и статистически значимом улучшении утомляемости, измеренном как по шкале FAS, так и по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний-усталости (FACIT-F) после 8 недель лечения, хотя статистически значимого улучшения не наблюдалось при шестиминутной ходьбе (6MWD). ) по сравнению с плацебо. Препарат хорошо переносился; все участники завершили исследование, и между пациентами, получавшими плацебо и дексметилфенидат, не было отмечено значительного увеличения побочных эффектов.

Обоснование текущего исследования

Прежде чем планировать окончательное исследование, необходимо решить вопросы о возможности проведения достаточно крупного исследования. В завершенных испытаниях метилфенидат использовался только в течение 8-12 недель, поэтому устойчивость эффекта, переносимость лекарств в течение длительного периода и удержание участников в испытании неизвестны. В то время как использование таких лекарств, как метилфенидат, не может использоваться на постоянной основе в клинических условиях, их использование в течение 6-12 месяцев не может быть необоснованным, следовательно, необходимо проверять действие лекарства в течение более длительного периода. Кроме того, неясно, сколько людей захотят участвовать в более длительном испытании и сколько потенциальных участников будут пригодны для регистрации с использованием наших нынешних критериев включения и исключения. По этой причине перед проведением более крупного испытания необходимо провести технико-экономическое обоснование.

Кроме того, в этом испытании будут оцениваться упражнения и активность как с помощью модифицированного теста челночной ходьбы (MSWT), так и с помощью акселерометра, измеряемого изменением уровней активности. Хотя не было показано, что метилфенидат значительно улучшает 6MWD (Lower et al.), может потребоваться более крупное исследование с использованием более чувствительного теста для оценки переносимости физической нагрузки в этих условиях. Это может быть связано с тем, что в качестве самостоятельного теста это тест с субмаксимальной физической нагрузкой - это было показано в исследовании пациентов с интерстициальной болезнью легких (ILD) (включая саркоидоз), где пиковое поглощение кислорода, поглощение углекислого газа и вентиляция были ниже во время 6MWD, чем при кардиопульмональном нагрузочном тесте (Holland et al). Недостижение максимального уровня физической нагрузки может сделать тест менее чувствительным к изменениям. Это особенно актуально, учитывая, что когорта пациентов с ИЗЛ, которые не достигли максимальной физической нагрузки или потребления кислорода во время 6MWD, вероятно, была гораздо более ограниченной в сердечно-легочной функции, чем группа, которую предполагалось включить в исследование лечения утомления, и, следовательно, гораздо более вероятно чтобы приблизиться к пиковому потреблению кислорода во время 6MWD. Учитывая, что уровни активности, измеренные акселерометрами у людей с саркоидозом, связаны с утомляемостью (Korenromp et al.), в этом исследовании будет оцениваться возможность использования их в качестве критерия результата в клиническом испытании, включая то, будут ли участники носить устройства достаточно долго ( т. е. 4 дня из 7, не менее 10 часов в день), чтобы получить достоверные данные для оценки уровней ежедневной активности.

Дизайн исследования

Это РКИ с параллельными группами, включающее 30 участников, рандомизированных в соотношении 1,5:1 в пользу группы активного лечения (18 участников будут получать метилфенидат, 12 — плацебо). Смысл этого исследования состоит в том, чтобы определить возможность разработки и проведения достаточно большого РКИ в будущем для поиска доказательств клинического эффекта метилфенидата при лечении усталости, связанной с саркоидозом. В результате это исследование не имеет силы для выявления клинических различий в клиническом исходе, хотя они будут измерены и проанализированы (оценка размера эффекта будет использоваться для будущих расчетов мощности). Следовательно, первичные исходы касаются осуществимости и безопасности, а не эффекта лечения (см. раздел «Показатели исходов»).

Участники будут получать либо метилфенидат, либо плацебо в течение 24 недель, а дальнейшая оценка будет проведена через 6 недель после завершения испытания. За ними будут тщательно следить в течение первых 6 недель, чтобы убедиться, что они стабильны на препарате - в течение этого времени их будут наблюдать каждые 2 недели (на 0, 2, 4 и 6 неделе). После этого периода их будут видеть реже (в 12 и 24 недели, с почтовыми анкетами, выполненными в 18 недель) для определения устойчивости эффекта. Определение того, будет ли эффект лечения устойчивым в течение второй половины испытательного периода, поможет установить, насколько продолжительным будет любое будущее испытание. Хотя каждый участник должен часто посещать больницу, это исследование было разработано для пациентов с саркоидозом и гарантирует, что безопасность участников имеет первостепенное значение.