结节病的疲劳 - 哌醋甲酯治疗 (FaST-MP)

结节病和疲劳

结节病是一种影响所有种族和年龄的全身性肉芽肿病。 在英国，该疾病的发病率为每 100,000 患者年 5.0 例，平均诊断年龄为 47 岁，经常影响工作年龄的患者（Gribbin 等人）。 原因不明，也没有治愈方法（Iannuzzi 等人）。 许多患者患有使人衰弱的疲劳，目前尚无治疗方法。

疲劳已被描述为结节病的“核心症状”，并且存在于高达 80% 的患者中（Marcellis 等人）。 已经描述了“结节病后慢性疲劳综合症”（詹姆斯），表示在没有活动性疾病证据的情况下存在疲劳。 这种症状的存在已被证明会对生活质量产生不利影响（Michielsen 等人）。 尽管结节病患者发生阻塞性睡眠呼吸暂停和睡眠呼吸障碍的风险增加（Michielsen 等人；Drent 等人），但大多数患者除了结节病外没有可识别的疲劳原因。

英国胸科学会（Bradley 等人）和美国胸科学会（Costabel 等人）都为医生治疗结节病患者制定了指南。 这两个指南都没有提供任何关于疲劳治疗的建议。 疲劳是结节病的常见问题。 在一项针对 76 名结节病患者的研究中，50.7% 的患者报告了病理性疲劳水平，定义为疲劳评估量表 (FAS) 评分大于 21 个单位，而对照组的这一比例为 8.6%。 报告疲劳分数高于 21 的人的 EuroQoL 视觉模拟量表 (EQVAS) 分数低于报告疲劳分数为 21 或以下的人（平均分数 0.561 对 0.792，p<0.001）（未发表的数据，诺福克和诺维奇大学医院）。 这表明疲劳会影响结节病患者的生活质量。

哌醋甲酯 - 一种治疗疲劳的方法

哌醋甲酯（及其异构体 dexmethylphenidate），用于治疗注意力缺陷多动障碍（Keating 等人），是一种苯丙胺衍生物，通过抑制多巴胺再摄取和增强基底神经节细胞外多巴胺来放大多巴胺信号（Volkow等）。 它已在其他环境中用于治疗疲劳，效果良好。 在一项针对化疗后疲劳参与者的安慰剂对照双盲试验中，哌醋甲酯显示出临床上显着的疲劳减轻（Lower 等人）。 在此试验结果之前，Cochrane 对 5 项随机对照试验中癌症相关疲劳治疗的回顾显示，通过哌醋甲酯治疗可改善疲劳，导致他们得出结论：“目前的证据支持使用精神兴奋剂治疗癌症相关疲劳” （明顿等人）。 另一项试验调查了哌醋甲酯在 6 周内对 109 名 HIV 阳性患者治疗疲劳的作用。 哌醋甲酯在视觉模拟量表上改善了疲劳，比基线增加了 26.2 分（最高 100），接受该药物的参与者中有 41% 显示视觉模拟量表评分提高了 50% 以上（Breitbart 等人）。 相比之下，在 68 名接受过脑肿瘤放疗的疲劳患者中，哌醋甲酯和安慰剂之间没有差异，随访时间超过 12 周（Butler 等人）。

在结节病的案例中，到目前为止，只有一项小型研究调查了使用哌醋甲酯治疗疲劳（Lower 等人）。 该双盲交叉试验包括 10 名患者。 参与者报告称，在 8 周的治疗后，通过 FAS 和慢性疾病治疗疲劳功能评估 (FACIT-F) 评分测量的疲劳在临床和统计学上有显着改善，尽管在六分钟步行距离 (6MWD) 中没有观察到统计学上显着的改善) 与安慰剂相比。 该药耐受性良好；所有参与者都完成了研究，并且在接受安慰剂和哌醋甲酯的患者之间没有发现副作用显着增加。

当前研究的基本原理

在设计最终研究之前，需要解决有关进行足够大试验的可行性的问题。 已完成的试验仅使用哌醋甲酯 8-12 周，因此效果的可持续性、药物的长期耐受性以及试验参与者的保留情况尚不清楚。 虽然在临床环境中可能无法连续使用哌醋甲酯等药物，但以 6-12 个月为基础使用它们可能并非不合理，因此需要在较长时间内审查药物的效果。 此外，尚不清楚有多少人愿意参加更长时间的试验，以及有多少潜在参与者适合使用我们目前的纳入和排除标准入组。 因此，在进行更大规模的试验之前，有必要进行可行性试验。

此外，该试验将通过改进的穿梭步行试验 (MSWT) 和加速度计测量的活动水平变化来评估锻炼和活动。 尽管哌醋甲酯尚未显示可显着改善 6MWD（Lower 等人），但可能需要使用反应更灵敏的测试进行更大规模的研究来评估这种情况下的运动能力。 这可能是因为作为一个自定进度的测试，它是一个次最大运动测试——在一项对间质性肺病 (ILD) 患者（包括结节病）的研究中证明了这种情况，其中峰值摄氧量、二氧化碳摄入量和通气在 6MWD 期间均低于心肺运动测试（Holland 等人）。 由于没有达到他们的最大运动水平，这可能会降低测试对变化的反应。 这是特别相关的，因为在 6MWD 期间未达到最大运动量或摄氧量的 ILD 队列可能比预期参加疲劳治疗研究的队列更受限制，因此更有可能在 6MWD 期间更接近他们的峰值摄氧量。 鉴于通过加速度计测量的结节病患者的活动水平与疲劳有关（Korenromp 等人），该试验将评估将它们用作临床试验结果测量的可行性，包括参与者是否会长时间佩戴设备（即 7 天中的 4 天，每天至少 10 小时）以获得用于估计日常活动水平的有效数据。

学习规划

这是一项平行组随机对照试验，包括 30 名参与者，以 1.5:1 的比例随机分配给积极治疗组（18 名参与者将接受哌醋甲酯，12 名将接受安慰剂）。 本试验的基本原理是确定未来设计和实施足够大的 RCT 的可行性，以寻找哌醋甲酯治疗结节病相关疲劳的临床效果证据。 因此，尽管将对这些进行测量和分析（效应量的估计值将用于未来的功效计算），但本研究无法检测临床结果中的临床差异。 因此，主要结果是关于可行性和安全性，而不是治疗效果（参见结果测量部分）。

参与者将接受为期 24 周的哌醋甲酯或安慰剂治疗，并在试验完成后 6 周进行进一步评估。 他们将在最初的 6 周内受到仔细监测，以确保他们对药物的稳定性 - 在此期间，他们将每 2 周（第 0、2、4 和 6 周）接受一次检查。 在此期间之后，将不太频繁地看到它们（在 12 周和 24 周时，在 18 周时进行邮寄问卷调查）以检测效果的可持续性。 确定治疗效果是否在试验的后半段持续，将有助于确定未来试验需要多长时间。 尽管每个参与者都需要经常去医院就诊，但该试验是与结节病患者一起设计的，并确保参与者的安全是最重要的。