Väsymys sarkoidoosissa - hoito metyylifenidaatilla (FaST-MP)

Sarkoidoosi ja väsymys

Sarkoidoosi on systeeminen granulomatoottinen sairaus, joka vaikuttaa kaikkiin etnisiin ryhmiin ja ikäryhmiin. Yhdistyneessä kuningaskunnassa taudin ilmaantuvuus on 5,0 tapausta 100 000 potilasvuotta kohden, ja diagnoosin keski-ikä on 47 vuotta, ja se vaikuttaa usein työikäisiin potilaisiin (Gribbin et al.). Syy on tuntematon, eikä parannuskeinoa ole (Iannuzzi et al). Monet potilaat kärsivät heikentävästä väsymyksestä, johon ei tällä hetkellä ole hoitoa.

Väsymystä on kuvattu sarkoidoosin "ydinoireeksi", ja sitä esiintyy jopa 80 %:lla potilaista (Marcellis et al.). "Sarkoidoosin jälkeinen krooninen väsymysoireyhtymä" on kuvattu (James), joka tarkoittaa väsymystä silloin, kun ei ole näyttöä aktiivisesta sairaudesta. Tämän oireen on osoitettu vaikuttavan haitallisesti elämänlaatuun (Michielsen et al.). Vaikka obstruktiivisen uniapnean ja unen aiheuttamien hengityshäiriöiden riski on lisääntynyt sarkoidoosipotilailla (Michielsen et al; Drent et al), suurimmalla osalla potilaista ei ole muita tunnistettavia syitä väsymykseen kuin sarkoidoosi.

Sekä British Thoracic Society (Bradley et al) että American Thoracic Society (Costabel et al) tuottavat ohjeita lääkäreille, jotka hoitavat sarkoidoosia sairastavia ihmisiä. Kumpikaan ohje ei anna neuvoja väsymyksen hoitoon. Väsymys on yleinen ongelma sarkoidoosissa. Tutkimuksessa, johon osallistui 76 sarkoidoosipotilasta, 50,7 % raportoi patologisesta väsymyksestä, joka määriteltiin väsymyksen arviointiasteikon (FAS) pistemääräksi, joka oli yli 21 yksikköä, verrattuna 8,6 %:iin kontrolleista. Ihmisillä, jotka raportoivat väsymyspisteistä yli 21, oli huonommat EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS) -pisteet verrattuna ihmisiin, joiden väsymyspisteet olivat 21 tai alle (keskiarvopisteet 0,561 vs. 0,792, p < 0,001) (Julkaisemattomat tiedot, Norfolk ja Norwich University Hospital). Tämä osoittaa, että väsymys vaikuttaa elämänlaatuun sarkoidoosissa.

Metyylifenidaatti - väsymyksen hoito

Metyylifenidaatti (ja sen isomeeri deksmetyylifenidaatti), jota käytetään tarkkaavaisuushäiriön hoitoon (Keating et al), on amfetamiinijohdannainen, joka toimii vahvistamalla dopamiinisignaaleja estämällä dopamiinin takaisinottoa ja tehostamalla solunulkoista dopamiinia tyviganglioissa (Volkow). et al). Sitä on käytetty väsymyksen hoitoon muissa olosuhteissa hyvällä vaikutuksella. Plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa kemoterapian jälkeisillä potilailla, joilla oli väsymystä, metyylifenidaatti osoitti kliinisesti merkittävää väsymyksen vähenemistä (Lower et al.). Ennen tämän tutkimuksen tuloksia Cochranen arvio syöpään liittyvän väsymyksen hoidoista viidestä RCT:stä osoitti väsymyksen paranemisen metyylifenidaattihoidon ansiosta, mikä johti siihen, että "nykyiset todisteet tukevat psykostimulanttien käyttöä syöpään liittyvässä väsymyksessä". (Minton et ai.). Toisessa tutkimuksessa tutkittiin metyylifenidaattia väsymyksen hoitoon 109 HIV-positiivisella potilaalla kuuden viikon ajan. Metyylifenidaatti paransi väsymystä visuaalisella analogisella asteikolla 26,2 pisteen lisäyksellä (enintään 100) lähtötasosta, ja 41 % lääkettä saaneista osallistujista osoitti yli 50 % parannusta visuaalisen analogisen asteikon pisteissä (Breitbart et al.). Sitä vastoin metyylifenidaatin ja lumelääkkeen välillä ei havaittu eroa 68 väsyneen potilaan kohortissa, jotka olivat saaneet sädehoitoa aivokasvainten vuoksi ja joita seurattiin 12 viikon ajan (Butler et al.).

Sarkoidoosin tapauksessa vain yksi pieni tutkimus on toistaiseksi tutkinut deksmetyylifenidaatin käyttöä väsymykseen (Lower et al.). Kymmenen potilasta oli mukana tässä kaksoissokkoutetussa crossover-tutkimuksessa. Osallistujat raportoivat kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevistä parannuksista väsymyksessä sekä FAS:lla että kroonisten sairauksien terapiaväsymys (FACIT-F) -pisteillä mitattuna 8 viikon hoidon jälkeen, vaikkakaan tilastollisesti merkitsevää parannusta ei havaittu kuuden minuutin kävelymatkalla (6MWD). ) lumelääkkeeseen verrattuna. Lääke oli hyvin siedetty; kaikki osallistujat suorittivat tutkimuksen, eikä sivuvaikutuksissa havaittu merkittävää lisääntymistä lumelääkettä ja deksmetyylifenidaattia saaneiden potilaiden välillä.

Tämänhetkisen tutkimuksen perustelut

Ennen lopullisen tutkimuksen suunnittelua on ratkaistava kysymykset riittävän laajan kokeilun toteuttamiskelpoisuudesta. Valmistuneissa kokeissa metyylifenidaattia on käytetty vain 8-12 viikkoa, joten vaikutuksen kestävyyttä, lääkkeiden siedettävyyttä pitkällä aikavälillä ja osallistujien pysymistä tutkimuksessa ei tiedetä. Vaikka metyylifenidaatin kaltaisten lääkkeiden käyttöä ei voida käyttää jatkuvasti kliinisessä ympäristössä, niiden käyttö 6-12 kuukauden välein ei välttämättä ole kohtuutonta, minkä vuoksi lääkityksen vaikutusta on tarkasteltava pidemmällä aikavälillä. Lisäksi on epäselvää, kuinka moni olisi halukas osallistumaan pidempään kokeeseen ja kuinka monta potentiaalista osallistujaa soveltuisi ilmoittautumiseen nykyisillä osallistumis- ja poissulkemiskriteereillämme. Tästä syystä toteutettavuuskokeilu on välttämätön ennen kuin sitoutuu suurempaan kokeiluun.

Lisäksi tässä kokeessa arvioidaan harjoitusta ja aktiivisuutta sekä modifioidulla sukkulakävelytestillä (MSWT) että kiihtyvyysmittarilla mitatun aktiivisuustason muutoksen avulla. Vaikka metyylifenidaatin ei ole osoitettu parantavan merkittävästi 6MWD:tä (Lower et al), voi olla tarpeen suorittaa laajempi tutkimus, jossa käytetään herkempää testiä, jotta voidaan arvioida harjoituskapasiteetti tässä tilanteessa. Tämä voi johtua siitä, että itseohjautuvana testinä se on submaksimaalinen rasitustesti - tämän on osoitettu olevan tilanne interstitiaalista keuhkosairautta (ILD) sairastavilla potilailla (mukaan lukien sarkoidoosilla), jossa huippuhapenotto ja hiilidioksidinotto ja ventilaatio olivat kaikki alhaisemmat 6MWD:n aikana kuin kardiopulmonaalisissa rasitustesteissä (Holland et al.). Jos et saavuta maksimiharjoitustasoaan, tämä voi tehdä testistä vähemmän herkkiä muutoksiin. Tämä on erityisen olennaista, koska ILD-kohortti, joka ei saavuttanut maksimaalista harjoitusta tai hapenottoa 6MWD:n aikana, oli todennäköisesti paljon rajallisempi sydän- ja keuhkotoiminnassa kuin kohortin, jonka odotettiin osallistuvan väsymyksen hoitoon, ja siksi paljon todennäköisemmin. päästäkseen lähemmäksi huippuhapenottokykyään 6MWD:n aikana. Ottaen huomioon, että sarkoidoosipotilaiden kiihtyvyysantureilla mitatut aktiivisuustasot liittyvät väsymykseen (Korenromp et al), tässä tutkimuksessa arvioidaan mahdollisuutta käyttää niitä kliinisen tutkimuksen tulosmittana, mukaan lukien, käyttävätkö osallistujat laitteita riittävän pitkään ( eli 4 päivää seitsemästä, vähintään 10 tuntia päivässä) saadaksesi kelvollisia tietoja päivittäisen aktiivisuustason arvioimiseksi.

Opintojen suunnittelu

Tämä on rinnakkaishaarainen RCT, johon kuuluu 30 osallistujaa, satunnaistettu suhteella 1,5:1 aktiivisen hoitoryhmän hyväksi (18 osallistujaa saa metyylifenidaattia, 12 lumelääkettä). Tämän kokeen tarkoituksena on selvittää, onko mahdollista suunnitella ja suorittaa riittävän suuri RCT tulevaisuudessa, jotta löydettäisiin todisteita metyylifenidaatin kliinisestä vaikutuksesta sarkoidoosiin liittyvän väsymyksen hoidossa. Tämän seurauksena tämä tutkimus ei ole tehokas havaitsemaan kliinistä eroa kliinisissä tuloksissa, vaikka ne mitataan ja analysoidaan (vaikutuksen koon arviota käytetään tulevissa teholaskelmissa). Siksi ensisijaiset tulokset koskevat toteutettavuutta ja turvallisuutta, eivät hoidon vaikutusta (katso Tulostoimenpiteet-osio).

Osallistujat saavat joko metyylifenidaattia tai lumelääkettä 24 viikon ajan, ja lisäarviointi suoritetaan 6 viikon kuluttua kokeen päättymisestä. Niitä seurataan huolellisesti ensimmäisten 6 viikon aikana sen varmistamiseksi, että ne ovat stabiileja lääkkeellä - tänä aikana ne nähdään 2 viikon välein (0, 2, 4 ja 6 viikon välein). Tämän jakson jälkeen niitä nähdään harvemmin (viikon 12 ja 24 kohdalla, postikyselyt suoritetaan viikon 18 kohdalla) vaikutuksen kestävyyden havaitsemiseksi. Sen määrittäminen, säilyykö hoidon vaikutus koeajan jälkipuoliskolla, auttaa selvittämään, kuinka kauan minkä tahansa tulevan kokeen tulee kestää. Vaikka jokaisen osallistujan on vierailtava usein sairaalassa, tämä tutkimus on suunniteltu sarkoidoosipotilaiden kanssa ja varmistaa, että osallistujien turvallisuus on ensiarvoisen tärkeää.