Müdigkeit bei Sarkoidose – Behandlung mit Methylphenidat (FaST-MP)

Sarkoidose und Müdigkeit

Sarkoidose ist eine systemische granulomatöse Erkrankung, die alle ethnischen Gruppen und Altersgruppen betrifft. Im Vereinigten Königreich beträgt die Inzidenz der Krankheit 5,0 Fälle pro 100.000 Patientenjahre, mit einem Durchschnittsalter bei Diagnose von 47 Jahren, wobei häufig Patienten im erwerbsfähigen Alter betroffen sind (Gribbin et al.). Die Ursache ist unbekannt und es gibt keine Heilung (Iannuzzi et al). Viele Patienten leiden unter lähmender Müdigkeit, für die es derzeit keine Behandlung gibt.

Fatigue wurde als „Kernsymptom“ der Sarkoidose beschrieben und tritt bei bis zu 80 % der Patienten auf (Marcellis et al.). Es wurde ein „Post-Sarkoidose-Chronic-Müdigkeits-Syndrom“ beschrieben (James), das auf das Vorhandensein von Müdigkeit hinweist, wenn es keinen Hinweis auf eine aktive Krankheit gibt. Es hat sich gezeigt, dass das Vorhandensein dieses Symptoms die Lebensqualität beeinträchtigt (Michielsen et al.). Obwohl bei Patienten mit Sarkoidose ein erhöhtes Risiko für obstruktive Schlafapnoe und schlafbezogene Atmungsstörungen besteht (Michielsen et al.; Drent et al.), hat die Mehrheit der Patienten keine erkennbare andere Ursache für Müdigkeit als ihre Sarkoidose.

Sowohl die British Thoracic Society (Bradley et al) als auch die American Thoracic Society (Costabel et al) erstellen Richtlinien für Ärzte, die Menschen mit Sarkoidose behandeln. Keine der Leitlinien gibt Ratschläge zur Behandlung von Fatigue. Müdigkeit ist ein häufiges Problem bei Sarkoidose. In einer Studie mit 76 Patienten mit Sarkoidose berichteten 50,7 % über pathologische Ermüdungsgrade, definiert als Fatigue Assessment Scale (FAS)-Wert von mehr als 21 Einheiten, verglichen mit 8,6 % der Kontrollgruppe. Personen, die Müdigkeitswerte über 21 angaben, hatten schlechtere Ergebnisse auf der EuroQoL Visual Analogue Scale (EQVAS) im Vergleich zu Personen, die Müdigkeitswerte von 21 oder darunter angaben (Mittelwerte 0,561 vs. 0,792, p < 0,001) (Unveröffentlichte Daten, Norfolk and Norwich University Hospital). Dies zeigt, dass Müdigkeit die Lebensqualität bei Sarkoidose beeinflusst.

Methylphenidat – eine Behandlung gegen Müdigkeit

Methylphenidat (und sein Isomer Dexmethylphenidat), das zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (Keating et al.) verwendet wird, ist ein Amphetamin-Derivat, das durch Verstärkung von Dopaminsignalen durch Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme und Verstärkung von extrazellulärem Dopamin in den Basalganglien wirkt (Volkow et al). Es wurde verwendet, um Müdigkeit in anderen Umgebungen mit guter Wirkung zu behandeln. In einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie bei Teilnehmern nach Chemotherapie mit Müdigkeit zeigte Methylphenidat eine klinisch signifikante Verringerung der Müdigkeit (Lower et al.). Vor den Ergebnissen dieser Studie hatte ein Cochrane-Review von Behandlungen für krebsbedingte Müdigkeit aus 5 RCTs eine Verbesserung der Müdigkeit durch die Behandlung mit Methylphenidat gezeigt, was sie zu dem Schluss führte, dass „die aktuelle Evidenz die Verwendung von Psychostimulanzien bei krebsbedingter Müdigkeit unterstützt“. (Mintonet al.). Eine weitere Studie untersuchte Methylphenidat zur Behandlung von Müdigkeit bei 109 HIV-positiven Patienten über einen Zeitraum von 6 Wochen. Methylphenidat verbesserte die Müdigkeit auf einer visuellen Analogskala mit einem Anstieg um 26,2 Punkte (maximal 100) gegenüber dem Ausgangswert, wobei 41 % der Teilnehmer, die das Medikament erhielten, eine Verbesserung von mehr als 50 % in der visuellen Analogskala zeigten (Breitbart et al.). Im Gegensatz dazu wurde kein Unterschied zwischen Methylphenidat und Placebo in einer Kohorte von 68 müden Patienten gesehen, die eine Strahlentherapie gegen Hirntumoren erhalten hatten, die über einen Zeitraum von 12 Wochen beobachtet wurde (Butler et al.).

Im Fall von Sarkoidose hat bisher nur eine kleine Studie die Verwendung von Dexmethylphenidat bei Müdigkeit untersucht (Lower et al.). Zehn Patienten wurden in diese doppelblinde Crossover-Studie eingeschlossen. Die Teilnehmer berichteten von klinisch und statistisch signifikanten Verbesserungen der Ermüdung, die sowohl anhand des FAS- als auch des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F)-Scores nach 8-wöchiger Behandlung gemessen wurden, obwohl keine statistisch signifikante Verbesserung bei einer sechsminütigen Gehstrecke (6MWD ) im Vergleich zu Placebo. Das Medikament wurde gut vertragen; alle Teilnehmer beendeten die Studie und es wurde keine signifikante Zunahme der Nebenwirkungen zwischen den Patienten festgestellt, die Placebo und Dexmethylphenidat erhielten.

Begründung für die aktuelle Studie

Vor dem Entwurf einer endgültigen Studie müssen Fragen zur Durchführbarkeit der Durchführung einer ausreichend großen Studie geklärt werden. Abgeschlossene Studien haben Methylphenidat nur für 8-12 Wochen verwendet, daher sind die Nachhaltigkeit der Wirkung, die Verträglichkeit der Medikamente über einen langen Zeitraum und die Bindung der Teilnehmer an der Studie unbekannt. Während die Anwendung von Medikamenten wie Methylphenidat im klinischen Umfeld möglicherweise nicht kontinuierlich angewendet wird, ist ihre Anwendung auf einer Basis von 6 bis 12 Monaten möglicherweise nicht unvernünftig, weshalb die Wirkung der Medikamente über einen längeren Zeitraum überprüft werden muss. Darüber hinaus ist unklar, wie viele Personen bereit wären, an einer längeren Studie teilzunehmen, und wie viele potenzielle Teilnehmer für die Aufnahme unter Verwendung unserer derzeitigen Ein- und Ausschlusskriterien geeignet wären. Aus diesem Grund ist eine Machbarkeitsstudie notwendig, bevor man sich auf eine größere Studie einlässt.

Darüber hinaus wird diese Studie Bewegung und Aktivität sowohl durch einen modifizierten Shuttle-Gehtest (MSWT) als auch durch einen Beschleunigungsmesser gemessene Änderung des Aktivitätsniveaus bewerten. Obwohl Methylphenidat nicht gezeigt hat, dass es die 6MGT signifikant verbessert (Lower et al.), kann eine größere Studie mit einem besser ansprechenden Test erforderlich sein, um die körperliche Leistungsfähigkeit in diesem Umfeld zu bewerten. Dies könnte daran liegen, dass es sich bei einem selbstgesteuerten Test um einen submaximalen Belastungstest handelt – dies wurde in einer Studie mit Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) (einschließlich Sarkoidose) gezeigt, bei denen die Sauerstoffaufnahme und die Kohlendioxidaufnahme am höchsten sind und Ventilation waren während 6MGT niedriger als bei kardiopulmonalen Belastungstests (Holland et al.). Indem das maximale Belastungsniveau nicht erreicht wird, kann dies dazu führen, dass der Test weniger auf Änderungen anspricht. Dies ist besonders relevant, da die ILD-Kohorte, die während ihrer 6MWD keine maximale körperliche Belastung oder Sauerstoffaufnahme erreichte, wahrscheinlich viel stärker in ihrer kardiopulmonalen Funktion eingeschränkt war als die Kohorte, von der erwartet wurde, dass sie in eine Studie zur Behandlung von Müdigkeit aufgenommen wird, und daher viel wahrscheinlicher ist näher an ihre maximale Sauerstoffaufnahme während einer 6MWD heranzukommen. Angesichts der Tatsache, dass die von Akzelerometern gemessenen Aktivitätsniveaus bei Menschen mit Sarkoidose mit Müdigkeit zusammenhängen (Korenromp et al.), wird diese Studie die Machbarkeit ihrer Verwendung als Ergebnismessung in einer klinischen Studie bewerten, einschließlich der Frage, ob die Teilnehmer die Geräte lange genug tragen werden ( d. h. 4 von 7 Tagen, mindestens 10 Stunden pro Tag), um gültige Daten zur Schätzung des täglichen Aktivitätsniveaus zu erhalten.

Studiendesign

Dies ist eine randomisierte Parallelarm-RCT mit 30 Teilnehmern, die auf einer 1,5:1-Basis zugunsten des aktiven Behandlungsarms randomisiert wurden (18 Teilnehmer erhalten Methylphenidat, 12 erhalten Placebo). Das Grundprinzip dieser Studie besteht darin, die Machbarkeit der Gestaltung und Durchführung einer ausreichend großen RCT in der Zukunft zu bestimmen, die nach Beweisen für die klinische Wirkung von Methylphenidat bei der Behandlung von Sarkoidose-assoziierter Müdigkeit sucht. Infolgedessen ist diese Studie nicht darauf ausgelegt, einen klinischen Unterschied in einem klinischen Ergebnis zu erkennen, obwohl diese gemessen und analysiert werden (die Schätzung der Effektgröße wird für zukünftige Power-Berechnungen verwendet). Daher beziehen sich die primären Endpunkte auf die Durchführbarkeit und Sicherheit, nicht auf den Behandlungseffekt (siehe Abschnitt „Ergebnisparameter“).

Die Teilnehmer erhalten 24 Wochen lang entweder Methylphenidat oder Placebo, wobei eine weitere Bewertung 6 Wochen nach Abschluss der Studie durchgeführt wird. Sie werden während der ersten 6 Wochen sorgfältig überwacht, um sicherzustellen, dass sie das Medikament stabil einnehmen – während dieser Zeit werden sie alle 2 Wochen (nach 0, 2, 4 und 6 Wochen) untersucht. Nach diesem Zeitraum werden sie weniger häufig gesehen (nach 12 und 24 Wochen, mit postalischen Fragebögen, die nach 18 Wochen durchgeführt werden), um die Nachhaltigkeit der Wirkung festzustellen. Die Feststellung, ob die Behandlungswirkung über die zweite Hälfte des Studienzeitraums anhält, hilft bei der Feststellung, wie lange eine zukünftige Studie dauern wird. Obwohl jeder Teilnehmer zu häufigen Krankenhausbesuchen verpflichtet ist, wurde diese Studie in Zusammenarbeit mit Sarkoidose-Patienten konzipiert und stellt sicher, dass die Sicherheit der Teilnehmer an erster Stelle steht.