Zmęczenie w sarkoidozie - leczenie metylofenidatem (FaST-MP)

Sarkoidoza i zmęczenie

Sarkoidoza jest ogólnoustrojową chorobą ziarniniakową, która dotyka wszystkich grup etnicznych i grup wiekowych. W Wielkiej Brytanii zapadalność na tę chorobę wynosi 5,0 przypadków na 100 000 pacjentolat, a średni wiek w chwili rozpoznania wynosi 47 lat, często dotykając pacjentów w wieku produkcyjnym (Gribbin i wsp.). Przyczyna jest nieznana i nie ma lekarstwa (Iannuzzi i in.). Wielu pacjentów cierpi z powodu wyniszczającego zmęczenia, na które obecnie nie ma lekarstwa.

Zmęczenie zostało opisane jako „główny objaw” sarkoidozy i występuje nawet u 80% pacjentów (Marcellis i in.). Opisano „zespół przewlekłego zmęczenia po sarkoidozie” (James), oznaczający obecność zmęczenia, gdy nie ma dowodów na aktywną chorobę. Wykazano, że obecność tego objawu niekorzystnie wpływa na jakość życia (Michielsen i wsp.). Chociaż u pacjentów z sarkoidozą występuje zwiększone ryzyko obturacyjnego bezdechu sennego i zaburzeń oddychania podczas snu (Michielsen i in.; Drent i in.), większość pacjentów nie ma innej możliwej do zidentyfikowania przyczyny zmęczenia niż sarkoidoza.

Zarówno British Thoracic Society (Bradley i wsp.), jak i American Thoracic Society (Costabel i wsp.) opracowują wytyczne dla lekarzy leczących osoby z sarkoidozą. Żadna z wytycznych nie zawiera porad dotyczących leczenia zmęczenia. Zmęczenie jest częstym problemem w sarkoidozie. W badaniu 76 pacjentów z sarkoidozą, 50,7% zgłosiło patologiczny poziom zmęczenia, zdefiniowany jako wynik skali oceny zmęczenia (FAS) większy niż 21 jednostek, w porównaniu z 8,6% w grupie kontrolnej. Osoby zgłaszające zmęczenie powyżej 21 punktów miały gorsze wyniki w wizualnej skali analogowej (EQVAS) EuroQoL w porównaniu z osobami zgłaszającymi wyniki zmęczenia 21 lub niższe (średnie wyniki 0,561 vs 0,792, p<0,001) (dane niepublikowane, Norfolk and Norwich University Hospital). To pokazuje, że zmęczenie wpływa na jakość życia w sarkoidozie.

Metylofenidat – lek na zmęczenie

Metylofenidat (i jego izomer deksmetylofenidat), który jest stosowany w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (Keating i wsp.), jest pochodną amfetaminy, która działa poprzez wzmacnianie sygnałów dopaminy poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy i wzmacnianie zewnątrzkomórkowej dopaminy w zwojach podstawy mózgu (Volkow i wsp.). Był stosowany w leczeniu zmęczenia w innych warunkach z dobrym skutkiem. W kontrolowanej placebo, podwójnie ślepej próbie u uczestników po chemioterapii ze zmęczeniem, metylofenidat wykazywał klinicznie istotne zmniejszenie zmęczenia (Lower i wsp.). Przed wynikami tego badania, przegląd Cochrane dotyczący leczenia zmęczenia związanego z rakiem z 5 RCT wykazał poprawę zmęczenia poprzez leczenie metylofenidatem, co doprowadziło ich do wniosku, że „obecne dowody potwierdzają stosowanie środków psychostymulujących w zmęczeniu związanym z rakiem” (Minton i in.). W innym badaniu oceniano metylofenidat w leczeniu zmęczenia u 109 pacjentów zakażonych wirusem HIV przez okres 6 tygodni. Metylofenidat poprawił zmęczenie w wizualnej skali analogowej, ze wzrostem o 26,2 punktu (maksymalnie 100) w stosunku do wartości wyjściowej, przy czym 41% uczestników otrzymujących lek wykazało ponad 50% poprawę wyniku w wizualnej skali analogowej (Breitbart i in.). W przeciwieństwie do tego, nie zaobserwowano różnicy między metylofenidatem a placebo w kohorcie 68 zmęczonych pacjentów, którzy otrzymali radioterapię z powodu guzów mózgu, obserwowaną przez okres 12 tygodni (Butler i wsp.).

W przypadku sarkoidozy jak dotąd tylko jedno małe badanie dotyczyło stosowania deksmetylofenidatu w leczeniu zmęczenia (Lower i wsp.). Do tej podwójnie ślepej próby krzyżowej włączono dziesięciu pacjentów. Uczestnicy zgłaszali klinicznie i statystycznie istotną poprawę zmęczenia mierzoną zarówno za pomocą FAS, jak i FACIT-F (Funkcjonalnej Oceny Terapii Przewlekłych Chorób Zmęczenia) po 8 tygodniach leczenia, chociaż nie zaobserwowano statystycznie istotnej poprawy na dystansie 6-minutowego marszu (6MWD). ) w porównaniu z placebo. Lek był dobrze tolerowany; wszyscy uczestnicy ukończyli badanie i nie odnotowano znaczącego wzrostu działań niepożądanych między pacjentami otrzymującymi placebo i deksmetylofenidat.

Uzasadnienie dla obecnego badania

Przed zaprojektowaniem ostatecznego badania należy rozwiązać kwestie dotyczące wykonalności przeprowadzenia wystarczająco dużej próby. W zakończonych badaniach stosowano metylofenidat tylko przez 8-12 tygodni, więc trwałość efektu, tolerancja leków przez długi czas i zatrzymanie uczestników w badaniu są nieznane. Podczas gdy stosowanie leków, takich jak metylofenidat, nie może być stosowane w warunkach klinicznych w sposób ciągły, ich stosowanie przez 6-12 miesięcy może nie być nieuzasadnione, stąd potrzeba przeglądu działania leku w dłuższym okresie. Ponadto nie jest jasne, ile osób byłoby chętnych do wzięcia udziału w dłuższym badaniu i ilu potencjalnych uczestników nadawałoby się do rejestracji przy użyciu naszych obecnych kryteriów włączenia i wyłączenia. Z tego powodu próba wykonalności jest konieczna przed przystąpieniem do większej próby.

Ponadto ta próba będzie oceniać ćwiczenia i aktywność zarówno za pomocą zmodyfikowanego testu marszu wahadłowego (MSWT), jak i zmiany poziomu aktywności mierzonej akcelerometrem. Chociaż nie wykazano, aby metylofenidat istotnie poprawiał 6MWD (Lower i wsp.), do oceny wydolności wysiłkowej w tych warunkach może być wymagane większe badanie z użyciem bardziej czułego testu. Może to być spowodowane tym, że jako test we własnym tempie jest to test wysiłkowy submaksymalny - wykazano, że tak jest w badaniu pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc (ILD) (w tym sarkoidozą), u których szczytowy pobór tlenu, wychwyt dwutlenku węgla i wentylacja były niższe podczas 6MWD niż podczas próby wysiłkowej krążeniowo-oddechowej (Holland i in.). Nieosiągnięcie maksymalnego poziomu ćwiczeń może sprawić, że test będzie mniej wrażliwy na zmiany. Jest to szczególnie istotne, biorąc pod uwagę fakt, że kohorta ILD, która nie osiągnęła maksymalnego wysiłku lub poboru tlenu podczas 6MWD, prawdopodobnie miała znacznie bardziej ograniczone funkcje krążeniowo-oddechowe niż kohorta, która miała zostać włączona do badania leczenia zmęczenia, a zatem znacznie bardziej prawdopodobne aby zbliżyć się do szczytowego poboru tlenu podczas 6MWD. Biorąc pod uwagę, że poziomy aktywności mierzone za pomocą akcelerometrów u osób z sarkoidozą są związane ze zmęczeniem (Korenromp i wsp.), w tej próbie oceniona zostanie wykonalność wykorzystania ich jako miary wyniku w badaniu klinicznym, w tym, czy uczestnicy będą nosić urządzenia wystarczająco długo ( tj. 4 dni z 7, co najmniej 10 godzin dziennie), aby uzyskać prawidłowe dane do oszacowania dziennego poziomu aktywności.

Projekt badania

Jest to równoległe ramię RCT obejmujące 30 uczestników, losowo przydzielonych w stosunku 1,5:1 na korzyść ramienia aktywnego leczenia (18 uczestników otrzyma metylofenidat, 12 otrzyma placebo). Celem tego badania jest określenie wykonalności zaprojektowania i wykonania wystarczająco dużego RCT w przyszłości w poszukiwaniu dowodów na kliniczny efekt metylofenidatu w leczeniu zmęczenia związanego z sarkoidozą. W rezultacie badanie to nie jest w stanie wykryć różnicy klinicznej w wyniku klinicznym, chociaż zostaną one zmierzone i przeanalizowane (oszacowana wielkość efektu zostanie wykorzystana do przyszłych obliczeń mocy). W związku z tym główne wyniki dotyczą wykonalności i bezpieczeństwa, a nie efektu leczenia (patrz rozdział Pomiary wyników).

Uczestnicy będą otrzymywać metylofenidat lub placebo przez 24 tygodnie, a dalsza ocena zostanie przeprowadzona 6 tygodni po zakończeniu badania. Będą uważnie monitorowane przez pierwsze 6 tygodni, aby upewnić się, że są stabilne na leku - w tym czasie będą widywane co 2 tygodnie (w 0, 2, 4 i 6 tygodniu). Po tym okresie będą one widywane rzadziej (po 12 i 24 tygodniach, z kwestionariuszami pocztowymi przeprowadzanymi po 18 tygodniach) w celu wykrycia trwałości efektu. Ustalenie, czy efekt leczenia utrzymuje się w drugiej połowie okresu próbnego, pomoże ustalić, jak długo będzie musiało trwać przyszłe badanie. Chociaż każdy uczestnik jest zobowiązany do częstych wizyt w szpitalu, ta próba została zaprojektowana w połączeniu z pacjentami z sarkoidozą i zapewnia, że ​​bezpieczeństwo uczestników jest najważniejsze.