Halo の安全性、忍容性、および有効性のパイロット研究

重要性と背景 気道疾患は、世界中で約 400 万人の死亡を占める、世界中の罹患率と死亡率の主要な原因です。 喘息、肺炎、および急性細気管支炎は、米国のすべての小児入院のほぼ 22% を占めています。 肺炎は、米国のすべての年齢層で入院原因の上位 10 位に入っています。 その多くは、インフルエンザ、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス (RSV)、アデノウイルスなどの呼吸器系ウイルスによって直接引き起こされるか、それらによって引き起こされます。 これらのよく知られている病原体に加えて、分子およびゲノム技術の進歩により、呼吸器疾患にも寄与する新しい呼吸器ウイルスの検出と同定が増加しました。 ヒトライノウイルスやコロナウイルスなど、以前は良性と考えられていた呼吸器ウイルスにも新たな注目が集まっています。これらのウイルスが臨床的に重篤な疾患につながる可能性があるという証拠が増えているからです。 インフルエンザは、子供の感染症関連の死亡および入院の主な原因の 1 つであり、2009 年から 2010 年にかけて発生した H1N1 のパンデミックは、若い世代で特に深刻でした。

呼吸器疾患は、さまざまな微生物、特にウイルスによって引き起こされる可能性があります。 急性呼吸器感染症は世界中で、またすべての年齢層で頻繁に発生し、負担が大きいにもかかわらず、抗インフルエンザ薬の使用を除けば、呼吸器ウイルス感染症の治療の管理における進歩は限られています。 インフルエンザワクチンの使用を除いて、急性呼吸器疾患を予防する能力もより制限されています。 簡単に使用でき、低コストであるが、広範囲の抗菌および抗ウイルス活性を有する製品の入手可能性は、急性呼吸器疾患に関連する全体的な発生、罹患率、および死亡率を減らすのに大きな役割を果たす可能性があります.

さらに、上気道感染症は、米軍専門家の外来患者の病気の主な原因であり、軍の勤務日数を失う最大の原因となっています。 残念なことに、これらの感染症は蔓延しているだけでなく、重度でもあり、海軍艦船および潜水艦要員を含む米軍要員、および基礎訓練施設での新兵の感染症による入院の主な原因となっています。 軍の訓練生や新たに動員された軍隊は、混雑した生活条件、ストレスの多い職場環境、および病気が蔓延している地域での呼吸器病原体への曝露のために、特に上気道感染症の流行の発生を受けやすい. さらに、どこにでもある感染症に起因する肺疾患は、空軍/海軍の活動に共通する高地やその他の極端な環境で特に影響が大きくなります。

Oasis Health Care は、0.1% の広範囲の抗感染剤塩化セチルピリジニウム (CPC) と微生物バリア機能を組み合わせた技術と製品を開発しました。 Halo と呼ばれるこの製剤は、口内乾燥症の店頭治療用に市販されています。 スプレー製剤は、粘膜付着性が高く、口腔内での滞留時間が長くなります。 クロルヘキシジンのような塩化セチルピリジニウムは、第四級アンモニウム塩です。 しかし、有益な細菌を温存しながら病原性細菌を標的とするという点で、後者よりも特定の利点があります（以下を参照）. CPC は、その化学構造により、特に呼吸器ウイルスに対して顕著な抗ウイルス活性を示します (以下を参照)。 毒物学研究では、動物モデルにおける急性または慢性毒性または刺激作用の証拠は示されておらず、塩化セチルピリジニウムを含む市販のうがい薬は45年以上販売されています. セチルピリジニウムベースのスプレー製剤 (Halo) を、呼吸器ウイルス感染 (風邪およびインフルエンザ) を予防するための潜在的な製剤として使用するための適応を拡大することが、長期的な目標です。 この提案は、臨床的に明らかな急性呼吸器感染症の頻度と期間、およびオハイオ州クリーブランドでの呼吸器ウイルスの季節を通じて若い健康な成人の PCR によって測定された呼吸器ウイルス負荷に対する Halo の効果を調べます。

参加者の選択と登録 試験の登録と中止 18 ～ 45 歳の健康な男女 100 名の参加者を 2 つのグループに登録します。 102 人の被験者を登録するには、204 人の被験者をスクリーニングする必要があると推定されます (2:1 のスクリーニングで適格と判定されます)。 スクリーニング/登録時に、被験者は、不活化または生のインフルエンザウイルスワクチン接種を受けたかどうかに関して層別化されます。 被験者は、IRB が承認した通常の方法で募集されます。 子供、妊婦、囚人、その他の脆弱な個人は登録されません。

臨床/検査評価および研究スケジュール スクリーニング/登録 臨床評価を実施する前に、書面によるインフォームド コンセントを取得します。 安全セクションに記載されているとおり: 研究製品は許容可能な安全性プロファイルを持ち、個人に重大な毒性リスクをもたらしません。 この製剤は、オーラルヘルスケア製品で安全に使用されてきた長い歴史を持つ成分で構成されています。

ベースラインの細菌および真菌生物を確認するために後部咽頭および鼻スワブが取得され、呼吸器ウイルスのマルチプレックスPCRが行われます。 研究製品（無作為化後）は、次に予定されている訪問まで提供され、研究手順が再度見直され、研究担当者に連絡するための連絡先情報が提供され、研究日誌が配布されます。 最初の月次評価の予約が行われます。

予定されたフォローアップ訪問 これらの訪問では、間隔のある病歴および付随する薬歴が取得されます。 要請されたおよび要請されていない有害反応が確認される。 研究日誌は、参加者とともにレビューされます。 口腔咽頭検査は研究臨床医によって実施され、必要に応じてより完全な症状に向けた身体検査が実施されます。 後咽頭および鼻スワブは、細菌および真菌生物を確認するための訪問ごとに取得され、呼吸器ウイルスのマルチプレックスPCRが行われます。 登録および中間訪問の咽頭および鼻スワブはリアルタイムで分析され、他のすべてのスワブは、資金によって決定される将来の使用のために保存されます。 試験瓶を集めて数えます。 研究製品は次回の予定された訪問まで提供され、研究手順が再度見直され、研究担当者に連絡するための連絡先情報が再訪されます。 次の月次評価の予約が行われます。

最終研究訪問 この研究訪問は、Halo/プラセボの最後の投与を完了してから2か月以内に実施されます。 この訪問では、間隔の病歴および付随する薬歴が取得されます。 要請されたおよび要請されていない有害反応が確認される。 口腔咽頭検査は研究臨床医によって実施され、必要に応じてより完全な症状に向けた身体検査が実施されます。

中間訪問 被験者は、症状および徴候の発症から 72 時間以内に上記で定義された急性上気道疾患を発症した場合に研究担当者に連絡するように指示されます (これは週末および休日を考慮します)。 これらの訪問では、間隔のある病歴および付随する薬歴が取得されます。 要請されたおよび要請されていない有害反応が確認される。 口腔咽頭検査は研究臨床医によって実施され、必要に応じてより完全な症状に向けた身体検査が実施されます。 滲出液を伴う咽頭炎が観察または疑われる場合は、迅速なグループ A レンサ球菌 (GAS) スクリーニングが実施されます。 グループA連鎖球菌感染症に陽性の被験者には、適切な抗生物質の処方箋と、必要に応じてフォローアップケアへの紹介が与えられます。 急性インフルエンザ熱、喉の痛み、筋肉痛、頭痛、悪寒の症状や徴候がみられる場合は、インフルエンザの検査を受け、必要に応じてタミフルを処方します。 ベースラインの細菌および真菌生物を確認するために後部咽頭および鼻スワブが取得され、呼吸器ウイルスのマルチプレックスPCRが行われます。 診療所、救急部門、緊急治療センターへの訪問、または入院の必要性が記録されます。 被験者は、研究提供の日誌に記録される各症状および徴候の期間を記録するように注意深く指示される。

統計分析 サンプルサイズの計算 最初に、独立したサンプルの t 検定を使用して、コントロール グループと治療グループの主要な結果を比較し、この手法を使用してサンプル サイズを推定しました。 具体的には、サンプル サイズの計算は、2 つのグループが同じサイズであり、無作為割り当てのバランスが取れていると仮定して実行されました。 さらに、対照群では平均 2 件のイベントが発生するのに対し、治療群では平均 1.5 件のイベントが発生し (SD = 1)、病気の平均期間は 4 日と 3 日であると想定されました。それぞれ対照群と治療群（SD = 2）。 アルファを 0.05 とすると、グループあたり 23 のサンプル サイズにより、80% の検出力で 2 つのグループ間の主要な転帰の 25% の差を検出できます。 サンプルサイズは、フォローアップの潜在的な損失を考慮して、グループあたり 51 に増加されました。

29 無作為化 登録された研究参加者が過去 3 か月以内に何らかの種類のインフルエンザの予防接種を受けたかどうかに基づいて、参加者はインフルエンザ ワクチン接種者と非接種者に分類されます。 各カテゴリ内で、対照群または治療群にランダムに割り当てられます。 割り当ては、各グループに同じ数が割り当てられるようにバランスがとられます。

中間分析 治験責任医師は、募集されたすべての患者を 1 か月半追跡した時点で中間分析を実施します。 これは予備調査であるため、この分析は厳密な有意水準で実施されます。

統計分析 記述統計の標準的な手法を使用して、2 つの治療グループの人口統計およびその他の患者の特徴を比較します。 このパイロット研究の追加の焦点は、結果変数の分布のモーメントの正確な推定値を取得することであるため、信頼区間も提供されます。 イベントの数と感染期間の説明的な要約が、2 つのグループについて生成されます。 前述のように、t 検定を使用して、2 つのグループ間の 1 人あたりの平均イベント数と平均病気期間の推定値を比較します。 小さいサンプルサイズが許す範囲で、研究者はSAS GENMODを使用してカウントデータの回帰手法を利用し、関連する共変量を調整して1人あたりのイベント数をモデル化します。