Halo 的安全性、耐受性和有效性的试点研究

意义和背景 呼吸道疾病是全世界发病率和死亡率的主要原因，全世界约有 400 万人死亡。 哮喘、肺炎和急性细支气管炎几乎占美国所有儿科住院治疗的 22%。 肺炎仍然是美国所有年龄组的十大入院原因。 其中大部分是由呼吸道病毒直接引起或引发的，包括流感、副流感、呼吸道合胞病毒 (RSV) 和腺病毒。 除了这些众所周知的病原体之外，分子和基因组技术的进步也增加了我们对新呼吸道病毒的检测和鉴定，这些病毒也会导致呼吸道疾病。 以前被认为是良性的呼吸道病毒也重新受到关注，包括人类鼻病毒和冠状病毒，因为越来越多的证据表明这些病毒也可能导致临床上严重的疾病。 流感是儿童感染相关死亡和住院的主要原因之一，2009-10 年 H1N1 流感大流行在年轻人中尤为严重。

呼吸道疾病可由多种微生物尤其是病毒引起。 尽管全世界和所有年龄组的急性呼吸道感染发生频率高，负担重，但除使用抗流感药物外，呼吸道病毒感染的治疗进展有限。 除了使用流感疫苗外，预防急性呼吸道疾病的能力也比较有限。 一种易于使用、成本低但具有广谱抗菌和抗病毒活性的产品的可用性可能在减少与急性呼吸道疾病相关的总体发生率、发病率和死亡率方面发挥重要作用。

此外，上呼吸道感染是美国军事专业人员门诊疾病的主要原因，也是军队中损失工作日的最大原因。 不幸的是，这些感染不仅普遍而且严重，是包括海军舰艇和潜艇人员在内的美国军事人员以及基础训练设施的新兵住院的主要原因。 受训人员和新入伍部队生活拥挤、工作环境压力大、易接触疫区呼吸道病原体，易发生上呼吸道感染疫情。 此外，由无处不在的感染引起的肺部疾病在高海拔地区和空军/海军活动常见的其他极端环境中影响尤其大。

Oasis Health Care 开发了一种技术和产品，它结合了微生物屏障能力和 0.1% 的广谱抗感染剂氯化十六烷基吡啶 (CPC)。 这种称为 Halo 的制剂可在市场上买到，用于治疗口干症的非处方药。 喷雾制剂具有高粘膜粘附性能和在口腔中延长的保留时间。 与氯己定一样，氯化十六烷基吡啶是一种季铵盐。 然而，由于它比后者具有某些优势，因为它针对致病菌而保留有益菌（见下文）。 由于其化学结构，CPC 显示出显着的抗病毒活性，尤其是针对呼吸道病毒（见下文）。 毒理学研究表明，在动物模型中没有任何急性或慢性毒性或刺激作用的证据，含有氯化十六烷基吡啶的非处方漱口水已上市超过 45 年。 扩大使用基于十六烷基吡啶的喷雾制剂（Halo）作为预防呼吸道病毒感染（感冒和流感）的潜在制剂的适应症是长期目标。 该提案将研究 Halo 对临床上明显的急性呼吸道感染的频率和持续时间的影响，以及在俄亥俄州克利夫兰的呼吸道病毒季节期间通过 PCR 测量的年轻健康成年人呼吸道病毒负荷的影响。

参与者的选择和登记 研究登记和退出 将 12 名年龄在 18-45 岁的健康男性和女性参与者分为两组。 据估计，需要筛选 204 名受试者（2:1 筛选符合条件）以招收 102 名受试者。 在筛选/登记时，将根据受试者是否接受灭活或活流感病毒疫苗接种对受试者进行分层。 将通过 IRB 批准的惯用方法招募受试者。 儿童、孕妇、囚犯和其他弱势群体将不会被录取。

临床/实验室评估和研究计划筛选/登记 在进行任何临床评估之前，将获得书面知情同意书。 如安全部分所述：。 该研究产品具有可接受的安全性，不会对个人造成重大毒理学风险。 该配方包含在口腔保健产品中具有悠久安全使用历史的成分。

将获得后咽和鼻拭子以确定基线细菌和真菌生物体以及呼吸道病毒的多重 PCR。 将提供研究产品（随机化后）直至下一次预定访视，将再次审查研究程序，将提供联系研究人员的联系信息，并分发研究日记。 将安排第一次月度评估。

预定的后续访问 在这些访问中，将获得间歇性医疗和伴随用药史。 将确定主动和主动的不良反应。 研究日记将与参与者一起审查。 研究临床医生将进行口咽检查，如果需要，将进行更全面的症状导向体检。 每次就诊时将获得后咽和鼻拭子以确定细菌和真菌生物体以及呼吸道病毒的多重 PCR。 登记和临时访问的咽和鼻拭子将被实时分析，所有其他拭子将被储存以备将来使用，由资金决定。 研究瓶将被收集和计数。 将提供研究产品直至下一次预定访视，将再次审查研究程序，并重新审查联系研究人员的联系信息。 将安排下一次月度评估。

最终研究访问 该研究访问将在完成最后一剂 Halo/Placebo 后的 2 个月内进行。 在这次访问中，将获得间隔医疗和伴随用药史。 将确定主动和主动的不良反应。 研究临床医生将进行口咽检查，如果需要，将进行更全面的症状导向体检。

临时访问 如果受试者在出现症状和体征后 72 小时内（这允许周末和节假日）出现上述定义的急性上呼吸道疾病，将指示他们联系研究人员。 在这些访问中，将获得间隔医疗和伴随用药史。 将确定主动和主动的不良反应。 研究临床医生将进行口咽检查，如果需要，将进行更全面的症状导向体检。 如果观察到或怀疑有渗出液咽炎，将进行快速 A 组链球菌 (GAS) 筛查。 A 组链球菌感染呈阳性的受试者将获得适当抗生素的处方，并根据需要转介进行后续护理。 如果个人出现急性流感发热、喉咙痛、肌痛、头痛和发冷的症状和体征，他们将接受流感检测，并根据需要开达菲处方。 将获得后咽和鼻拭子以确定基线细菌和真菌生物体以及呼吸道病毒的多重 PCR。 任何到医生办公室、急诊室、紧急护理中心的就诊或住院需要都会被记录下来。 将仔细指导受试者记录每个症状和体征的持续时间，并将其记录在研究提供的日记中。

统计分析样本量计算最初，将使用独立样本的 t 检验比较对照组与治疗组的主要结果，并使用该技术来估计样本量。 具体而言，样本量计算是在假设两组大小相等且随机分配平衡的情况下进行的。 此外，假设对照组平均发生 2 起事件，而治疗组平均发生 1.5 起事件 (SD = 1)，并且平均病程为 4 天和 3 天分别为对照组和治疗组 (SD = 2)。 假设 alpha 为 0.05，每组 23 个样本量将允许以 80% 的功效检测两组之间 25% 的主要结果差异。 样本量增加到每组 51 个，以考虑可能的后续损失。

29 随机化 根据登记的研究参与者在过去 3 个月内是否接种过任何类型的流感疫苗，参与者将被分为流感疫苗接种者和非接种者。 在每个类别中，他们将被随机分配到对照组或治疗组。 分配将是平衡的，以便为每个组分配相同的数量。

中期分析 当所有招募的患者都被随访一个半月后，研究者将进行中期分析。 由于这是一项试点研究，因此将在严格的显着性水平上进行分析。

统计分析描述性统计的标准技术将用于比较两个治疗组中的人口统计学和其他患者特征。 由于该试点研究的另一个重点是获得对结果变量分布矩的准确估计，因此还将提供置信区间。 将为两组生成事件数量和感染持续时间的描述性摘要。 如上所述，t 检验将用于比较两组之间每人平均事件数以及平均疾病持续时间的估计值。 在小样本量允许的范围内，研究人员将利用回归技术计算数据，使用 SAS GENMOD，对每个人调整相关协变量的事件数进行建模。