Eine Pilotstudie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Halo

Bedeutung und Hintergrund Atemwegserkrankungen sind eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität auf der ganzen Welt und verursachen weltweit etwa 4 Millionen Todesfälle. Asthma, Lungenentzündung und akute Bronchiolitis machen fast 22 % aller pädiatrischen Krankenhauseinweisungen in den Vereinigten Staaten aus. Pneumonie bleibt in den Vereinigten Staaten in allen Altersgruppen einer der zehn häufigsten Gründe für eine Einweisung. Viele davon werden direkt durch Atemwegsviren verursacht oder ausgelöst, einschließlich Influenza, Parainfluenza, Respiratory Syncytial Virus (RSV) und Adenovirus. Zusätzlich zu diesen bekannten Krankheitserregern haben Fortschritte bei molekularen und genomischen Techniken unsere Erkennung und Identifizierung neuer Atemwegsviren verbessert, die ebenfalls zu Atemwegserkrankungen beitragen. Atemwegsviren, die zuvor als gutartig galten, einschließlich des humanen Rhinovirus und Coronaviren, wird ebenfalls erneut Aufmerksamkeit geschenkt, da es immer mehr Beweise dafür gibt, dass diese Viren auch zu klinisch schweren Erkrankungen führen können. Influenza ist eine der Hauptursachen für infektionsbedingte Todesfälle und Krankenhauseinweisungen bei Kindern, und die H1N1-Pandemie 2009-10 war bei jüngeren Bevölkerungsgruppen besonders schwerwiegend.

Atemwegserkrankungen können durch eine Vielzahl von Mikroorganismen, insbesondere Viren, verursacht werden. Trotz der Häufigkeit und Belastung akuter Atemwegsinfektionen weltweit und über alle Altersgruppen hinweg gab es abgesehen von der Anwendung von Anti-Influenza-Medikamenten begrenzte Fortschritte bei der Behandlung von Virusinfektionen der Atemwege. Die Fähigkeit, akuten Atemwegserkrankungen vorzubeugen, war ebenfalls eingeschränkter, mit Ausnahme der Verwendung des Influenza-Impfstoffs. Die Verfügbarkeit eines Produkts, das einfach verwendet werden kann, kostengünstig ist, aber über ein breites Spektrum an antimikrobieller und antiviraler Aktivität verfügt, könnte eine wichtige Rolle bei der Verringerung des Gesamtvorkommens, der Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit akuten Atemwegserkrankungen spielen.

Darüber hinaus sind Infektionen der oberen Atemwege die häufigste Ursache für ambulante Erkrankungen bei US-Militärangehörigen und die größte Einzelursache für verlorene Arbeitstage beim Militär. Unglücklicherweise sind diese Infektionen nicht nur weit verbreitet, sondern auch schwerwiegend und stellen eine Hauptursache für Krankenhausaufenthalte bei US-Militärpersonal, einschließlich Schiffs- und U-Boot-Personal der Marine, und neuen Rekruten in Grundausbildungseinrichtungen dar. Militärauszubildende und neu mobilisierte Truppen sind aufgrund ihrer beengten Lebensbedingungen, gestressten Arbeitsumgebungen und der Exposition gegenüber Atemwegserregern in endemischen Gebieten besonders anfällig für epidemische Ausbrüche von Infektionen der oberen Atemwege. Darüber hinaus sind Lungenerkrankungen, die aus allgegenwärtigen Infektionen resultieren, besonders stark in großen Höhen und anderen extremen Umgebungen, die bei Aktivitäten der Luftwaffe/Marine üblich sind.

Oasis Health Care hat eine Technologie und ein Produkt entwickelt, das mikrobielle Barrierefähigkeiten mit einem Breitspektrum-Antiinfektivum Cetylpyridiniumchlorid (CPC) mit 0,1 % kombiniert. Diese Formulierung namens Halo ist für die rezeptfreie Behandlung von Xerostomie im Handel erhältlich. Die Sprayformulierung hat hohe Schleimhauthaftungseigenschaften und eine verlängerte Verweildauer in der Mundhöhle. Cetylpyridiniumchlorid ist wie Chlorhexidin ein quartäres Ammoniumsalz. Allerdings besitzt es gegenüber letzterem gewisse Vorteile, indem es auf pathogene Bakterien abzielt und nützliche Bakterien verschont (siehe unten). Aufgrund seiner chemischen Struktur zeigt CPC eine signifikante antivirale Aktivität, insbesondere gegen Atemwegsviren (siehe unten). Toxikologische Studien haben in Tiermodellen keine Hinweise auf akute oder chronische Toxizität oder Reizwirkung gezeigt, und rezeptfreie Mundspülungen mit Cetylpyridiniumchlorid werden seit über 45 Jahren vermarktet. Langfristiges Ziel ist die Ausweitung der Indikationen für den Einsatz einer Cetylpyridinium-basierten Sprayformulierung (Halo) als potenzielle Formulierung zur Vorbeugung von Virusinfektionen der Atemwege (Erkältung und Grippe). In diesem Vorschlag wird die Wirkung von Halo auf die Häufigkeit und Dauer klinisch offensichtlicher akuter Atemwegsinfektionen und auf die Belastung durch Atemwegsviren, gemessen durch PCR bei jungen gesunden Erwachsenen, während der Atemwegsvirussaison in Cleveland, Ohio, untersucht.

Auswahl und Einschreibung der Teilnehmer Einschreibung und Austritt in die Studie Einhundertzwei gesunde männliche und weibliche Teilnehmer im Alter von 18 bis 45 Jahren werden in zwei Gruppen eingeschrieben. Es wird geschätzt, dass 204 Probanden gescreent werden müssen (2:1 gescreent bis geeignet), um 102 Probanden einzuschreiben. Beim Screening/Einschreibung werden die Probanden danach stratifiziert, ob sie eine inaktivierte oder Lebend-Influenzavirus-Impfung erhalten haben. Die Probanden werden durch übliche, vom IRB genehmigte Methoden rekrutiert. Kinder, schwangere Frauen, Gefangene und andere schutzbedürftige Personen werden nicht aufgenommen.

Klinische/Laborbewertungen und Studienplan Screening/Einschreibung Vor der Durchführung klinischer Bewertungen wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Wie im Abschnitt Sicherheit erwähnt:. Das Studienprodukt hat ein akzeptables Sicherheitsprofil und stellt kein signifikantes toxikologisches Risiko für Einzelpersonen dar. Die Formulierung besteht aus Inhaltsstoffen, die seit langem sicher in oralen Gesundheitsprodukten verwendet werden.

Ein hinterer Pharynx- und Nasenabstrich wird erhalten, um Basislinien von Bakterien- und Pilzorganismen und eine Multiplex-PCR für Atemwegsviren zu bestimmen. Das Studienprodukt (nach der Randomisierung) wird bis zum nächsten geplanten Besuch bereitgestellt, die Studienverfahren werden erneut überprüft, Kontaktinformationen zum Erreichen des Studienpersonals werden bereitgestellt und Studientagebücher werden verteilt. Termine für die 1. Monatsauswertung werden vergeben.

Geplante Nachsorgetermine Bei diesen Terminen wird eine Anamnese der Anamnese und der Begleitmedikation erhoben. Erwünschte und unerbetene Nebenwirkungen werden ermittelt. Die Studientagebücher werden mit den Teilnehmern besprochen. Eine oropharyngeale Untersuchung wird von Studienärzten durchgeführt und eine umfassendere symptomorientierte körperliche Untersuchung wird durchgeführt, falls dies angezeigt ist. Bei jedem Besuch wird ein hinterer Rachen- und Nasenabstrich zur Bestimmung von Bakterien- und Pilzorganismen und eine Multiplex-PCR für Atemwegsviren entnommen. Die bei der Aufnahme und Zwischenvisite durchgeführten Rachen- und Nasenabstriche werden in Echtzeit ausgewertet, alle anderen Abstriche werden für eine spätere, von der Finanzierung bestimmte Verwendung aufbewahrt. Studienflaschen werden eingesammelt und gezählt. Das Studienprodukt wird bis zum nächsten geplanten Besuch bereitgestellt, die Studienverfahren werden erneut überprüft und die Kontaktinformationen zum Erreichen des Studienpersonals werden erneut überprüft. Termine für die nächste monatliche Auswertung werden vergeben.

Abschließender Studienbesuch Dieser Studienbesuch wird innerhalb von 2 Monaten nach Abschluss der letzten Halo/Placebo-Dosis durchgeführt. Bei diesem Besuch wird eine Intervallanamnese und Begleitmedikation erhoben. Erwünschte und unerbetene Nebenwirkungen werden ermittelt. Eine oropharyngeale Untersuchung wird von Studienärzten durchgeführt und eine umfassendere symptomorientierte körperliche Untersuchung wird durchgeführt, falls dies angezeigt ist.

Zwischenbesuche Die Probanden werden angewiesen, das Studienpersonal zu kontaktieren, falls sie innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten der Symptome und Anzeichen eine akute Erkrankung der oberen Atemwege wie oben definiert entwickeln (dies gilt für Wochenenden und Feiertage). Bei diesen Besuchen wird eine Intervallanamnese und Begleitmedikation erhoben. Erwünschte und unerbetene Nebenwirkungen werden ermittelt. Eine oropharyngeale Untersuchung wird von Studienärzten durchgeführt und eine umfassendere symptomorientierte körperliche Untersuchung wird durchgeführt, falls dies angezeigt ist. Wenn eine Pharyngitis mit Exsudat beobachtet oder vermutet wird, wird ein schneller Streptokokken-Screening der Gruppe A (GAS) durchgeführt. Personen, die positiv auf eine Streptokokkeninfektion der Gruppe A getestet wurden, erhalten ein Rezept für geeignete Antibiotika und eine Überweisung zur Nachsorge, falls erforderlich. Wenn Personen Symptome und Anzeichen von akutem Influenzafieber, Halsschmerzen, Myalgien, Kopfschmerzen und Schüttelfrost aufweisen, werden sie auf Influenza getestet und bei Bedarf Tamiflu verschrieben. Ein hinterer Pharynx- und Nasenabstrich wird erhalten, um Basislinien von Bakterien- und Pilzorganismen und eine Multiplex-PCR für Atemwegsviren zu bestimmen. Jeder Besuch in einer Arztpraxis, einer Notaufnahme, einem Notfallzentrum oder die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts wird aufgezeichnet. Die Probanden werden sorgfältig angewiesen, die Dauer jedes Symptoms und Zeichens in den von der Studie bereitgestellten Tagebüchern aufzuzeichnen.

Statistische Analyse Berechnungen der Stichprobengröße Zunächst werden die primären Ergebnisse in der Kontrollgruppe mit denen der Behandlungsgruppe unter Verwendung des t-Tests für unabhängige Stichproben verglichen, und diese Technik wurde verwendet, um die Stichprobengrößen zu schätzen. Insbesondere wurden Stichprobengrößenberechnungen unter der Annahme durchgeführt, dass die beiden Gruppen gleich groß sind und dass die Zufallsverteilung ausgeglichen ist. Ferner wurde angenommen, dass in der Kontrollgruppe durchschnittlich 2 Ereignisse auftreten würden, im Gegensatz zu durchschnittlich 1,5 Ereignissen in der behandelten Gruppe (SD = 1), und dass die durchschnittliche Krankheitsdauer 4 Tage und 3 Tage betragen würde die Kontroll- bzw. behandelten Gruppen (SD = 2). Bei einem Alpha von 0,05 würde eine Stichprobengröße von 23 pro Gruppe die Erkennung eines Unterschieds von 25 % bei den primären Ergebnissen zwischen den beiden Gruppen mit 80 % Aussagekraft ermöglichen. Die Stichprobengröße wurde auf 51 pro Gruppe erhöht, um potenziellen Verlusten bei der Nachverfolgung Rechnung zu tragen.

29 Randomisierung Basierend darauf, ob die in die Studie aufgenommenen Teilnehmer in den letzten 3 Monaten irgendeine Art von Grippeimpfung erhalten haben, werden die Teilnehmer als Influenza-Impfstoffempfänger und Nicht-Empfänger klassifiziert. Innerhalb jeder Kategorie werden sie nach dem Zufallsprinzip der Kontrollgruppe oder Behandlungsgruppe zugeordnet. Die Zuordnung erfolgt ausgewogen, so dass jeder Gruppe gleiche Zahlen zugeordnet werden.

Zwischenanalyse Die Prüfärzte führen eine Zwischenanalyse durch, wenn alle rekrutierten Patienten anderthalb Monate lang nachbeobachtet wurden. Da es sich um eine Pilotstudie handelt, wird diese Analyse auf einem stringenten Signifikanzniveau durchgeführt.

Statistische Analyse Standardtechniken der deskriptiven Statistik werden verwendet, um demografische Daten und andere Patientenmerkmale in den beiden Behandlungsgruppen zu vergleichen. Da ein zusätzlicher Schwerpunkt dieser Pilotstudie darin besteht, genaue Schätzungen der Momente der Verteilungen der Ergebnisvariablen zu erhalten, werden auch Konfidenzintervalle bereitgestellt. Für die beiden Gruppen werden beschreibende Zusammenfassungen der Anzahl der Ereignisse und der Dauer der Infektion erstellt. Wie oben erwähnt, wird der t-Test verwendet, um Schätzungen der durchschnittlichen Anzahl von Ereignissen pro Person sowie der durchschnittlichen Krankheitsdauer zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen. Soweit es die kleine Stichprobengröße zulässt, werden die Ermittler Regressionstechniken für Zähldaten unter Verwendung von SAS GENMOD verwenden, um die Anzahl der Ereignisse pro Person zu modellieren, die für relevante Kovariaten angepasst wird.