Um estudo piloto da segurança, tolerabilidade e eficácia do Halo

Significado e antecedentes A doença do trato respiratório é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, sendo responsável por aproximadamente 4 milhões de mortes em todo o mundo. Asma, pneumonia e bronquiolite aguda representam quase 22% de todas as hospitalizações pediátricas nos Estados Unidos. A pneumonia permanece entre as dez principais causas de internação em todas as faixas etárias nos Estados Unidos. Muitos dos quais são causados ​​diretamente ou desencadeados por vírus respiratórios, incluindo influenza, parainfluenza, vírus sincicial respiratório (VSR) e adenovírus. Além desses patógenos bem conhecidos, os avanços nas técnicas moleculares e genômicas aumentaram nossa detecção e identificação de novos vírus respiratórios que também contribuem para doenças respiratórias. Também há atenção renovada aos vírus respiratórios anteriormente considerados benignos, incluindo o rinovírus humano e os coronavírus, pois há evidências crescentes de que esses vírus também podem levar a doenças clinicamente graves. A gripe é uma das principais causas de mortes e hospitalizações relacionadas a infecções em crianças e a pandemia de H1N1 de 2009-10 foi especialmente grave em populações mais jovens.

As doenças respiratórias podem ser causadas por uma variedade de microrganismos, especialmente vírus. Apesar da frequência e carga de infecções respiratórias agudas em todo o mundo e em todas as faixas etárias, houve progresso limitado na gestão do tratamento de infecções respiratórias por vírus além do uso de medicamentos anti-influenza. A capacidade de prevenir doenças respiratórias agudas também foi mais limitada, exceto pelo uso da vacina contra influenza. A disponibilidade de um produto que possa ser usado com facilidade, seja de baixo custo, mas possua atividade antimicrobiana e antiviral de amplo espectro, pode desempenhar um papel importante na redução da ocorrência geral, morbidade e mortalidade associadas à doença respiratória aguda.

Além disso, as infecções respiratórias superiores são a principal causa de doenças ambulatoriais em profissionais militares dos EUA e servem como a maior causa isolada de dias de trabalho perdidos nas forças armadas. Infelizmente, essas infecções não são apenas prevalentes, mas também graves, constituindo a principal causa de hospitalização por doenças infecciosas em militares dos EUA, incluindo pessoal de bordo e submarino da Marinha e novos recrutas em instalações de treinamento básico. Os estagiários militares e as tropas recém-mobilizadas estão particularmente sujeitos a surtos epidêmicos de infecções respiratórias superiores devido às suas condições de vida lotadas, ambientes de trabalho estressantes e exposição a patógenos respiratórios em áreas endêmicas de doenças. Além disso, as doenças pulmonares resultantes de infecções ubíquas são particularmente impactantes em grandes altitudes e outros ambientes extremos comuns às atividades da Força Aérea/Marinha.

A Oasis Health Care desenvolveu uma tecnologia e um produto que combina habilidades de barreira microbiana com um agente anti-infeccioso de amplo espectro cloreto de cetilpiridínio (CPC) a 0,1%. Esta formulação chamada Halo está disponível comercialmente para o tratamento sem receita da xerostomia. A formulação em spray tem propriedades de alta mucoadesão e tempo de retenção prolongado na cavidade oral. O cloreto de cetilpiridínio, como a clorexidina, é um sal de amônio quaternário. No entanto, devido a que possui certas vantagens sobre o último na medida em que visa as bactérias patogênicas, poupando os benéficos (ver abaixo). Devido à sua estrutura química, o CPC demonstra atividade antiviral significativa, especialmente contra vírus respiratórios (ver abaixo). Estudos toxicológicos não mostraram evidência de toxicidade aguda ou crônica em modelos animais ou efeito irritante, e enxaguatórios bucais de venda livre contendo cloreto de cetilpiridínio são comercializados há mais de 45 anos. Expandir as indicações para o uso de uma formulação em spray à base de cetilpiridínio (Halo) como uma formulação potencial para prevenir infecções por vírus respiratórios (resfriado e gripe) é o objetivo de longo prazo. Esta proposta examinará o efeito do Halo na frequência e duração de infecções respiratórias agudas clinicamente aparentes e na carga viral respiratória medida por PCR em adultos jovens saudáveis ​​durante a temporada de vírus respiratórios em Cleveland, Ohio.

Seleção e inscrição dos participantes Inscrição e retirada do estudo Cento e dois participantes saudáveis ​​do sexo masculino e feminino, com idades entre 18 e 45 anos, serão inscritos em dois grupos. Estima-se que 204 indivíduos precisarão ser rastreados (2:1 rastreados para serem elegíveis) para inscrever 102 indivíduos. Na triagem/inscrição, os indivíduos serão estratificados para saber se receberam vacinação com vírus influenza inativado ou vivo. Os indivíduos serão recrutados por meio de métodos habituais aprovados pelo IRB. Crianças, gestantes, presidiários e outros indivíduos vulneráveis ​​não serão matriculados.

Avaliações Clínicas/Laboratoriais e Cronograma de Estudo Triagem/Inscrição O consentimento informado por escrito será obtido antes de qualquer avaliação clínica ser realizada. Conforme observado na seção de segurança:. o produto do estudo tem um perfil de segurança aceitável e não representa risco toxicológico significativo para os indivíduos. A formulação consiste em ingredientes com um longo histórico de uso seguro em produtos de saúde bucal.

Um swab faríngeo e nasal posterior será obtido para verificar organismos bacterianos e fúngicos basais e uma PCR multiplex para vírus respiratórios. O produto do estudo (após a randomização) será fornecido até a próxima visita agendada, os procedimentos do estudo serão novamente revisados, as informações de contato para entrar em contato com o pessoal do estudo serão fornecidas e os diários do estudo serão distribuídos. Serão feitas marcações para a 1ª avaliação mensal.

Visitas de acompanhamento agendadas Nessas visitas, será obtido um histórico médico de intervalo e medicação concomitante. As reações adversas solicitadas e não solicitadas serão verificadas. Os diários de estudo serão revisados ​​com os participantes. Um exame orofaríngeo será realizado pelos médicos do estudo e um exame físico mais completo direcionado aos sintomas será realizado, se indicado. Um swab faríngeo e nasal posterior será obtido em cada visita para verificar organismos bacterianos e fúngicos e uma PCR multiplex para vírus respiratórios. Os swabs faríngeos e nasais de inscrição e visita intermediária serão analisados ​​em tempo real, todos os outros swabs serão armazenados para uso futuro determinado pelo financiamento. As garrafas do estudo serão coletadas e contadas. O produto do estudo será fornecido até a próxima visita agendada, os procedimentos do estudo serão novamente revisados ​​e as informações de contato para entrar em contato com o pessoal do estudo serão revisadas. Marcações para a próxima avaliação mensal serão feitas.

Visita de estudo final Esta visita de estudo será realizada dentro de 2 meses após a conclusão da última dose de Halo/Placebo. Nesta visita, um histórico médico de intervalo e medicação concomitante será obtido. As reações adversas solicitadas e não solicitadas serão verificadas. Um exame orofaríngeo será realizado pelos médicos do estudo e um exame físico mais completo direcionado aos sintomas será realizado, se indicado.

Visitas Interinas Os indivíduos serão instruídos a entrar em contato com a equipe do estudo caso desenvolvam uma doença respiratória superior aguda, conforme definido acima, dentro de 72 horas após o início dos sintomas e sinais (isso inclui finais de semana e feriados). Nessas visitas, um histórico médico de intervalo e medicação concomitante será obtido. As reações adversas solicitadas e não solicitadas serão verificadas. Um exame orofaríngeo será realizado pelos médicos do estudo e um exame físico mais completo direcionado aos sintomas será realizado, se indicado. Se faringite com exsudato for observada ou suspeitada, uma triagem rápida de estreptococos do grupo A (GAS) será realizada. Indivíduos positivos para infecção estreptocócica do Grupo A receberão uma prescrição de antibióticos apropriados e um encaminhamento para cuidados de acompanhamento, conforme necessário. Se os indivíduos apresentarem sintomas e sinais de febre aguda por influenza, dor de garganta, mialgias, dor de cabeça e calafrios, eles serão testados para influenza e prescritos Tamiflu conforme necessário. Um swab faríngeo e nasal posterior será obtido para verificar organismos bacterianos e fúngicos basais e uma PCR multiplex para vírus respiratórios. Qualquer visita a um consultório médico, departamento de emergência, centro de atendimento de urgência ou necessidade de hospitalização será registrada. Os indivíduos serão cuidadosamente instruídos a registrar a duração de cada sintoma e sinal a ser registrado nos diários fornecidos pelo estudo.

Análise estatística Cálculos do tamanho da amostra Inicialmente, os desfechos primários no grupo de controle versus o grupo de tratamento serão comparados usando o teste t para amostras independentes, e essa técnica foi usada para estimar o tamanho das amostras. Especificamente, os cálculos do tamanho da amostra foram realizados assumindo que os dois grupos serão de tamanho igual e que a atribuição aleatória será equilibrada. Além disso, assumiu-se que ocorreria uma média de 2 eventos no grupo controle, em contraste com uma média de 1,5 eventos no grupo tratado (DP = 1), e que a duração média da doença seria de 4 dias e 3 dias no grupo tratado. os grupos controle e tratado, respectivamente (DP = 2). Tomando alfa como 0,05, um tamanho de amostra de 23 por grupo permitiria a detecção de uma diferença de 25% nos resultados primários entre os dois grupos com poder de 80%. O tamanho da amostra foi aumentado para 51 por grupo para contabilizar possíveis perdas de acompanhamento.

29 Randomização Com base no fato de os participantes inscritos no estudo terem recebido qualquer tipo de vacina contra a gripe nos últimos 3 meses, os participantes serão classificados como receptores da vacina contra influenza e não receptores. Dentro de cada categoria, eles serão atribuídos aleatoriamente ao grupo de controle ou grupo de tratamento. A atribuição será balanceada para que números iguais sejam atribuídos a cada grupo.

Análise interina Os investigadores realizarão uma análise interina quando todos os pacientes recrutados tiverem sido acompanhados por um mês e meio. Como este é um estudo piloto, esta análise será realizada em um nível de significância rigoroso.

Análise estatística Técnicas padrão de estatísticas descritivas serão usadas para comparar dados demográficos e outras características dos pacientes nos dois grupos de tratamento. Uma vez que um foco adicional deste estudo piloto é obter estimativas precisas dos momentos das distribuições das variáveis ​​de resultado, os intervalos de confiança também serão fornecidos. Resumos descritivos do número de eventos e duração da infecção serão gerados para os dois grupos. Conforme mencionado acima, o teste t será usado para comparar as estimativas do número médio de eventos por pessoa, bem como a duração média da doença entre os dois grupos. Na medida em que o pequeno tamanho da amostra permitir, os investigadores utilizarão técnicas de regressão para dados de contagem, usando SAS GENMOD, para modelar o número de eventos por pessoa ajustando para covariáveis ​​relevantes.