Pilotażowe badanie bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności Halo

Znaczenie i tło Choroby układu oddechowego są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie, odpowiadając za około 4 miliony zgonów na całym świecie. Astma, zapalenie płuc i ostre zapalenie oskrzelików stanowią prawie 22% wszystkich hospitalizacji dzieci w Stanach Zjednoczonych. Zapalenie płuc pozostaje w pierwszej dziesiątce przyczyn przyjęć we wszystkich grupach wiekowych w Stanach Zjednoczonych. Wiele z nich jest bezpośrednio spowodowanych lub wywołanych przez wirusy układu oddechowego, w tym grypę, paragrypę, syncytialny wirus oddechowy (RSV) i adenowirus. Oprócz tych dobrze znanych patogenów postęp w technikach molekularnych i genomicznych zwiększył wykrywanie i identyfikację nowych wirusów układu oddechowego, które również przyczyniają się do chorób układu oddechowego. Ponownie zwraca się również uwagę na wirusy układu oddechowego, które wcześniej uważano za łagodne, w tym ludzki rinowirus i koronawirusy, ponieważ istnieje coraz więcej dowodów na to, że wirusy te mogą również prowadzić do klinicznie ciężkiej choroby. Grypa jest jedną z głównych przyczyn zgonów i hospitalizacji dzieci związanych z chorobami zakaźnymi, a pandemia grypy H1N1 w latach 2009-2010 była szczególnie dotkliwa w młodszych populacjach.

Choroby układu oddechowego mogą być powodowane przez różne mikroorganizmy, zwłaszcza wirusy. Pomimo częstości i obciążenia ostrymi infekcjami dróg oddechowych na całym świecie i we wszystkich grupach wiekowych, postęp w leczeniu wirusowych infekcji dróg oddechowych poza stosowaniem leków przeciwgrypowych jest ograniczony. Zdolność zapobiegania ostrym chorobom układu oddechowego była również bardziej ograniczona, z wyjątkiem stosowania szczepionki przeciw grypie. Dostępność produktu, który można łatwo stosować, jest tani, ale ma szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego i przeciwwirusowego, może odgrywać główną rolę w zmniejszaniu ogólnej częstości występowania, zachorowalności i śmiertelności związanej z ostrą chorobą układu oddechowego.

Co więcej, infekcje górnych dróg oddechowych są główną przyczyną chorób ambulatoryjnych u amerykańskich specjalistów wojskowych i stanowią największą pojedynczą przyczynę utraconych dni roboczych w wojsku. Niestety, te infekcje są nie tylko powszechne, ale także poważne, stanowiąc główną przyczynę hospitalizacji z powodu chorób zakaźnych personelu wojskowego USA, w tym personelu pokładowego Marynarki Wojennej i okrętów podwodnych, oraz nowych rekrutów w podstawowych obiektach szkoleniowych. Stażyści wojskowi i nowo zmobilizowani żołnierze są szczególnie narażeni na wybuch epidemii infekcji górnych dróg oddechowych ze względu na zatłoczone warunki życia, stresujące środowisko pracy i narażenie na patogeny układu oddechowego na obszarach endemicznych. Ponadto choroby płuc wynikające z wszechobecnych infekcji są szczególnie dotkliwe na dużych wysokościach i w innych ekstremalnych środowiskach typowych dla działań Sił Powietrznych / Marynarki Wojennej.

Firma Oasis Health Care opracowała technologię i produkt, które łączą zdolność bariery mikrobiologicznej z chlorkiem cetylopirydyniowym (CPC) o szerokim spektrum działania przeciwzakaźnym (0,1%). Ten preparat o nazwie Halo jest dostępny w handlu do dostępnego bez recepty leczenia kserostomii. Preparat w sprayu charakteryzuje się wysokimi właściwościami mukoadhezyjnymi oraz przedłużonym czasem retencji w jamie ustnej. Chlorek cetylopirydyniowy, podobnie jak chlorheksydyna, jest czwartorzędową solą amonową. Jednak ze względu na to, że ma pewne zalety w stosunku do tych ostatnich, ponieważ celuje w bakterie chorobotwórcze, oszczędzając pożyteczne (patrz poniżej). Ze względu na swoją strukturę chemiczną CPC wykazuje znaczną aktywność przeciwwirusową, zwłaszcza przeciwko wirusom układu oddechowego (patrz poniżej). Badania toksykologiczne nie wykazały żadnych dowodów ostrej lub przewlekłej toksyczności na modelach zwierzęcych ani działania drażniącego, a dostępne bez recepty płyny do płukania ust zawierające chlorek cetylopirydyniowy są sprzedawane od ponad 45 lat. Dalekosiężnym celem jest rozszerzenie wskazań do stosowania preparatu w aerozolu na bazie cetylopirydyny (Halo) jako potencjalnego preparatu do zapobiegania infekcjom wirusowym układu oddechowego (przeziębienia i grypy). Ta propozycja zbada wpływ Halo na częstotliwość i czas trwania klinicznie widocznych ostrych infekcji dróg oddechowych oraz na obciążenie wirusami układu oddechowego, mierzone metodą PCR u młodych zdrowych osób dorosłych w sezonie wirusów układu oddechowego w Cleveland w stanie Ohio.

Selekcja i rejestracja uczestników Rejestracja i rezygnacja z badania Stu dwóch zdrowych uczestników płci męskiej i żeńskiej w wieku 18-45 lat zostanie zapisanych w dwóch grupach. Szacuje się, że 204 uczestników będzie musiało zostać poddanych badaniu przesiewowemu (2:1, aby kwalifikować się), aby zapisać 102 pacjentów. Podczas badania przesiewowego/włączenia, pacjenci zostaną podzieleni na straty pod względem tego, czy otrzymali inaktywowane, czy żywe szczepionki przeciwko wirusowi grypy. Badani będą rekrutowani za pomocą zwyczajowych metod zatwierdzonych przez IRB. Dzieci, kobiety w ciąży, więźniowie i inne osoby wymagające szczególnego traktowania nie będą rejestrowane.

Oceny kliniczne/laboratoryjne i harmonogram badań Badania przesiewowe/wpisy Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen klinicznych. Jak zauważono w sekcji dotyczącej bezpieczeństwa: badany produkt ma akceptowalny profil bezpieczeństwa i nie stwarza znaczącego ryzyka toksykologicznego dla osób. Formuła składa się ze składników o długiej historii bezpiecznego stosowania w produktach do higieny jamy ustnej.

Zostanie pobrany wymaz z tylnej części gardła i nosa w celu ustalenia wyjściowych organizmów bakteryjnych i grzybiczych oraz multipleksowego PCR w kierunku wirusów układu oddechowego. Badany produkt (po randomizacji) zostanie dostarczony do następnej zaplanowanej wizyty, procedury badania zostaną ponownie przejrzane, podane zostaną dane kontaktowe personelu badawczego, a dzienniki badań zostaną rozdane. Zostaną wyznaczone spotkania na pierwszą miesięczną ocenę.

Zaplanowane wizyty kontrolne Podczas tych wizyt uzyskana zostanie historia leczenia interwałowego i leków towarzyszących. Ustalone zostaną zamówione i niezamówione działania niepożądane. Dzienniki badań zostaną przejrzane z uczestnikami. Badanie jamy ustnej i gardła zostanie przeprowadzone przez klinicystów prowadzących badanie, aw razie potrzeby zostanie przeprowadzone pełniejsze badanie fizykalne ukierunkowane na objawy. Podczas każdej wizyty pobierany będzie wymaz z tylnej części gardła i nosa w celu ustalenia organizmów bakteryjnych i grzybiczych oraz multipleksowego PCR w kierunku wirusów układu oddechowego. Wymazy z gardła i nosa z rejestracji i wizyty okresowej będą analizowane w czasie rzeczywistym, wszystkie inne wymazy będą przechowywane do przyszłego wykorzystania w zależności od finansowania. Butelki do badań zostaną zebrane i policzone. Produkt badania zostanie dostarczony do następnej zaplanowanej wizyty, procedury badania zostaną ponownie sprawdzone, a dane kontaktowe personelu badawczego zostaną ponownie sprawdzone. Zostaną wyznaczone spotkania na kolejną miesięczną ocenę.

Ostatnia wizyta studyjna Ta wizyta studyjna zostanie przeprowadzona w ciągu 2 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki Halo/Placebo. Podczas tej wizyty uzyskany zostanie wywiad dotyczący leczenia interwałowego i towarzyszących leków. Ustalone zostaną zamówione i niezamówione działania niepożądane. Badanie jamy ustnej i gardła zostanie przeprowadzone przez klinicystów prowadzących badanie, aw razie potrzeby zostanie przeprowadzone pełniejsze badanie fizykalne ukierunkowane na objawy.

Wizyty okresowe Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby skontaktowali się z personelem badania w przypadku wystąpienia u nich ostrej choroby górnych dróg oddechowych, jak zdefiniowano powyżej, w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów (dotyczy to weekendów i świąt). Podczas tych wizyt uzyskany zostanie wywiad dotyczący leczenia interwałowego i towarzyszących leków. Ustalone zostaną zamówione i niezamówione działania niepożądane. Badanie jamy ustnej i gardła zostanie przeprowadzone przez klinicystów prowadzących badanie, aw razie potrzeby zostanie przeprowadzone pełniejsze badanie fizykalne ukierunkowane na objawy. W przypadku zaobserwowania lub podejrzenia zapalenia gardła z wysiękiem zostanie przeprowadzone szybkie badanie przesiewowe na obecność paciorkowców grupy A (GAS). Pacjenci z pozytywnym wynikiem zakażenia paciorkowcami grupy A otrzymają receptę na odpowiednie antybiotyki i skierowanie na dalszą opiekę w razie potrzeby. Jeśli osoby zgłaszają się z objawami ostrej gorączki grypowej, bólem gardła, bólami mięśni, bólem głowy i dreszczami, zostaną przebadane pod kątem grypy iw razie potrzeby przepisane im Tamiflu. Zostanie pobrany wymaz z tylnej części gardła i nosa w celu ustalenia wyjściowych organizmów bakteryjnych i grzybiczych oraz multipleksowego PCR w kierunku wirusów układu oddechowego. Każda wizyta w gabinecie lekarskim, na oddziale ratunkowym, w izbie przyjęć lub konieczność hospitalizacji zostanie odnotowana. Pacjenci zostaną dokładnie poinstruowani, aby odnotowywać czas trwania każdego objawu i znaku w dziennikach dostarczonych w ramach badania.

Analiza statystyczna Obliczenia wielkości próby Początkowo główne wyniki w grupie kontrolnej iw grupie leczonej zostaną porównane przy użyciu testu t dla niezależnych prób i ta technika została wykorzystana do oszacowania wielkości próby. W szczególności obliczenia wielkości próby przeprowadzono przy założeniu, że obie grupy będą równej wielkości i że przydział losowy będzie zrównoważony. Ponadto założono, że w grupie kontrolnej wystąpią średnio 2 zdarzenia, w przeciwieństwie do średnio 1,5 zdarzenia w grupie leczonej (SD = 1), oraz że średni czas trwania choroby wyniesie 4 dni i 3 dni w odpowiednio grupy kontrolne i leczone (SD = 2). Przyjmując alfa na poziomie 0,05, wielkość próby 23 na grupę pozwoliłaby na wykrycie 25% różnicy w głównych wynikach między dwiema grupami z mocą 80%. Wielkość próby zwiększono do 51 na grupę, aby uwzględnić potencjalne straty w obserwacji.

29 Randomizacja Na podstawie tego, czy włączeni uczestnicy badania otrzymali jakąkolwiek szczepionkę przeciw grypie w ciągu ostatnich 3 miesięcy, uczestnicy zostaną sklasyfikowani jako biorcy szczepionki przeciw grypie i nieotrzymujący. W ramach każdej kategorii zostaną losowo przydzieleni do grupy kontrolnej lub grupy terapeutycznej. Przydział zostanie zbilansowany, tak aby każdej grupie przydzielono równe liczby.

Analiza tymczasowa Badacze przeprowadzą analizę tymczasową, gdy wszyscy zrekrutowani pacjenci będą obserwowani przez półtora miesiąca. Ponieważ jest to badanie pilotażowe, analiza ta zostanie przeprowadzona na rygorystycznym poziomie istotności.

Analiza statystyczna Standardowe techniki statystyki opisowej zostaną wykorzystane do porównania danych demograficznych i innych cech pacjentów w dwóch grupach terapeutycznych. Ponieważ dodatkowym celem tego badania pilotażowego jest uzyskanie dokładnych szacunków momentów rozkładów zmiennych wynikowych, zapewnione zostaną również przedziały ufności. Dla obu grup zostaną wygenerowane opisowe podsumowania liczby zdarzeń i czasu trwania infekcji. Jak stwierdzono powyżej, test t zostanie wykorzystany do porównania szacunków średniej liczby zdarzeń na osobę, jak również średniego czasu trwania choroby między dwiema grupami. W zakresie, w jakim pozwala na to mała wielkość próby, badacze wykorzystają techniki regresji danych liczbowych, używając SAS GENMOD, w celu modelowania liczby zdarzeń na osobę, dostosowując odpowiednie zmienne towarzyszące.