En pilotundersøgelse af sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​Halo

Betydning og baggrund Luftvejssygdomme er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed i hele verden og tegner sig for ca. 4 millioner dødsfald på verdensplan. Astma, lungebetændelse og akut bronchiolitis tegner sig for næsten 22% af alle pædiatriske indlæggelser i USA. Lungebetændelse forbliver blandt de ti bedste årsager til indlæggelse på tværs af alle aldersgrupper i USA. Mange af dem er direkte forårsaget af eller udløst af respiratoriske vira, herunder influenza, parainfluenza, respiratorisk syncytialvirus (RSV) og adenovirus. Ud over disse velkendte patogener har fremskridt inden for molekylære og genomiske teknikker øget vores påvisning og identifikation af nye luftvejsvira, som også bidrager til luftvejssygdomme. Der er også fornyet opmærksomhed på respiratoriske vira, der tidligere blev betragtet som godartede, herunder det humane rhinovirus og coronavirus, da der er stigende beviser for, at disse vira også kan føre til klinisk alvorlig sygdom. Influenza er en af ​​de førende årsager til infektionsrelaterede dødsfald og hospitalsindlæggelser hos børn, og H1N1-pandemien 2009-10 var særligt alvorlig i yngre befolkningsgrupper.

Luftvejssygdomme kan være forårsaget af en række mikroorganismer, især vira. På trods af hyppigheden og byrden af ​​akutte luftvejsinfektioner verden over og på tværs af alle aldersgrupper, har der været begrænsede fremskridt i behandlingen af ​​behandling af luftvejsvirusinfektioner bortset fra brugen af ​​anti-influenza-lægemidler. Evnen til at forebygge akut luftvejssygdom har også været mere begrænset bortset fra brugen af ​​influenzavaccinen. Tilgængeligheden af ​​et produkt, der kan bruges med lethed, er lavpris, men har bredspektret antimikrobiel og antiviral aktivitet kan spille en stor rolle i at reducere den samlede forekomst, morbiditet og dødelighed forbundet med akut luftvejssygdom.

Ydermere er øvre luftvejsinfektioner den førende årsag til ambulant sygdom hos amerikanske militærfolk og tjener som den største enkeltårsag til tabte arbejdsdage i militæret. Desværre er disse infektioner ikke kun udbredte, men også alvorlige, og de udgør en primær årsag til hospitalsindlæggelse af infektionssygdomme hos amerikansk militærpersonel, herunder flådens skibs- og ubådspersonale, og nye rekrutter ved grundlæggende træningsfaciliteter. Militære praktikanter og nyligt mobiliserede tropper er særligt udsat for epidemiske udbrud af øvre luftvejsinfektioner på grund af deres overfyldte levevilkår, stressede arbejdsmiljøer og eksponering for luftvejspatogener i sygdomsendemiske områder. Derudover er lungesygdommen, der er et resultat af allestedsnærværende infektioner, særlig virkningsfuld i store højder og andre ekstreme miljøer, der er fælles for luftvåbens/flådens aktiviteter.

Oasis Health Care har udviklet en teknologi og et produkt, der kombinerer mikrobielle barriereevner sammen med et bredspektret anti-infektionsmiddel cetylpyridiniumchlorid (CPC) på 0,1 %. Denne formulering kaldet Halo er kommercielt tilgængelig til håndkøbsbehandling af xerostomi. Sprayformuleringen har høje mucoadhæsionsegenskaber og forlænget retentionstid i mundhulen. Cetylpyridiniumchlorid som klorhexidin er et kvartært ammoniumsalt. På grund af det har det imidlertid visse fordele i forhold til sidstnævnte, idet det er rettet mod patogene bakterier, mens det skåner gavnlige (se nedenfor). På grund af sin kemiske struktur udviser CPC betydelig antiviral aktivitet, især mod respiratoriske vira (se nedenfor). Toksikologiske undersøgelser har ikke vist tegn på akut eller kronisk toksicitet i dyremodeller eller irriterende virkning, og håndkøbsmundskyllemidler indeholdende cetylpyridiniumchlorid har været markedsført i over 45 år. Det langsigtede mål er at udvide indikationerne for brugen af ​​en cetylpyridinium-baseret sprayformulering (Halo) som en potentiel formulering til at forhindre luftvejsvirusinfektioner (forkølelse og influenza). Dette forslag vil undersøge effekten af ​​Halo på hyppigheden og varigheden af ​​klinisk tilsyneladende akutte luftvejsinfektioner og på respiratorisk virusbelastning målt ved PCR hos unge raske voksne gennem respiratorisk virussæson i Cleveland, Ohio.

Udvælgelse og tilmelding af deltagere Studietilmelding og tilbagetrækning Et hundrede to raske mandlige og kvindelige deltagere i alderen 18-45 vil blive tilmeldt i to grupper. Det anslås, at 204 forsøgspersoner skal screenes (2:1 screenet for at være kvalificerede) for at tilmelde 102 forsøgspersoner. Ved screening/indskrivning vil forsøgspersoner blive stratificeret med hensyn til, om de har modtaget inaktiveret eller levende influenzavirusvaccination. Emner vil blive rekrutteret gennem sædvanlige IRB-godkendte metoder. Børn, gravide kvinder, fanger og andre sårbare personer vil ikke blive tilmeldt.

Kliniske/laboratorieevalueringer og undersøgelsesskema Screening/tilmelding Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke, før der udføres kliniske evalueringer. Som nævnt i sikkerhedsafsnittet:. undersøgelsesproduktet har en acceptabel sikkerhedsprofil og udgør ingen signifikant toksikologisk risiko for individer. Formuleringen består af ingredienser med en lang historie med sikker brug i orale sundhedsprodukter.

En posterior pharyngeal og nasal podning vil blive udtaget for at fastslå baseline bakterielle og svampeorganismer og en multipleks PCR for respiratoriske vira. Undersøgelsesprodukt (efter randomisering) vil blive leveret indtil næste planlagte besøg, undersøgelsesprocedurer vil blive gennemgået igen, kontaktoplysninger for at nå undersøgelsespersonale vil blive givet, og undersøgelsesdagbøger vil blive distribueret. Der vil blive lavet aftaler til 1. månedlige evaluering.

Planlagte opfølgningsbesøg Ved disse besøg vil der blive indhentet en interval medicinsk og samtidig medicinanamnese. Opfordrede og uopfordrede bivirkninger vil blive konstateret. Studiedagbøgerne vil blive gennemgået med deltagerne. En orofaryngeal undersøgelse vil blive udført af undersøgelsesklinikere, og en mere fyldig symptomstyret fysisk undersøgelse vil blive udført, hvis indiceret. En posterior svælg- og næsepodning vil blive udtaget ved hvert besøg for at konstatere bakterielle og svampeorganismer og en multipleks PCR for respiratoriske vira. Indskrivningen og det midlertidige besøg i svælg- og næsepodninger vil blive analyseret i realtid, alle andre podninger vil blive opbevaret til fremtidig brug bestemt af finansiering. Studieflasker vil blive indsamlet og talt. Undersøgelsesprodukt vil blive leveret indtil det næste planlagte besøg, undersøgelsesprocedurer vil blive gennemgået igen, og kontaktoplysninger for at nå undersøgelsespersonale vil blive gennemgået igen. Der vil blive lavet aftaler til den næste månedlige evaluering.

Afsluttende studiebesøg Dette studiebesøg vil blive gennemført inden for 2 måneder efter at have afsluttet den sidste dosis Halo/Placebo. Ved dette besøg vil der blive indhentet en interval medicinsk og samtidig medicinanamnese. Opfordrede og uopfordrede bivirkninger vil blive konstateret. En orofaryngeal undersøgelse vil blive udført af undersøgelsesklinikere, og en mere fyldig symptomstyret fysisk undersøgelse vil blive udført, hvis indiceret.

Foreløbige besøg Forsøgspersoner vil blive instrueret i at kontakte undersøgelsespersonalet i tilfælde af, at de udvikler en akut øvre luftvejssygdom som defineret ovenfor inden for 72 timer efter debut af symptomer og tegn (dette giver mulighed for weekender og helligdage). Ved disse besøg vil der blive indhentet en interval medicinsk og samtidig medicinanamnese. Opfordrede og uopfordrede bivirkninger vil blive konstateret. En orofaryngeal undersøgelse vil blive udført af undersøgelsesklinikere, og en mere fyldig symptomstyret fysisk undersøgelse vil blive udført, hvis indiceret. Hvis der observeres eller mistænkes faryngitis med ekssudat, udføres en hurtig gruppe A streptokok-screening (GAS). Forsøgspersoner, der er positive for gruppe A streptokokinfektion, vil få en recept på passende antibiotika og en henvisning til opfølgende behandling efter behov. Hvis personer har symptomer og tegn på akut influenzafeber, ondt i halsen, myalgi, hovedpine og kulderystelser, vil de blive testet for influenza og ordineret Tamiflu efter behov. En posterior pharyngeal og nasal podning vil blive udtaget for at fastslå baseline bakterielle og svampeorganismer og en multipleks PCR for respiratoriske vira. Ethvert besøg på en læges kontor, skadestue, akutcenter eller behov for hospitalsindlæggelse vil blive registreret. Forsøgspersonerne vil blive omhyggeligt instrueret i at registrere varigheden af ​​hvert symptom og tegn, der skal noteres i de studie-leverede dagbøger.

Statistisk analyse Prøvestørrelsesberegninger Indledningsvis vil primære resultater i kontrolgruppen vs. behandlingsgruppen blive sammenlignet ved hjælp af t-testen for uafhængige prøver, og denne teknik blev brugt til at estimere prøvestørrelser. Specifikt er der udført stikprøvestørrelsesberegninger under forudsætning af, at de to grupper vil være lige store, og at den tilfældige tildeling vil være afbalanceret. Det blev endvidere antaget, at der i gennemsnit ville forekomme 2 hændelser i kontrolgruppen, modsat et gennemsnit på 1,5 hændelser i den behandlede gruppe (SD = 1), og at den gennemsnitlige varighed af sygdom ville være 4 dage og 3 dage i henholdsvis kontrol- og behandlede grupper (SD = 2). Hvis alfa er 0,05, ville en prøvestørrelse på 23 pr. gruppe tillade påvisning af en 25 % forskel i primære resultater mellem de to grupper med 80 % effekt. Stikprøvestørrelsen blev øget til 51 pr. gruppe for at tage højde for potentielle tab til opfølgning.

29 Randomisering Baseret på om de indskrevne undersøgelsesdeltagere har modtaget nogen form for influenzavaccination inden for de seneste 3 måneder, vil deltagerne blive klassificeret som influenzavaccinemodtagere og ikke-recipienter. Inden for hver kategori vil de blive tilfældigt tildelt kontrolgruppen eller behandlingsgruppen. Opgaven vil blive afbalanceret, således at der tildeles lige mange til hver gruppe.

Interimanalyse Investigatorerne vil udføre en interimanalyse, når alle de rekrutterede patienter er blevet fulgt i halvanden måned. Da dette er et pilotstudie, vil denne analyse blive udført på et stringent niveau af betydning.

Statistisk analyse Standardteknikker for beskrivende statistik vil blive brugt til at sammenligne demografi og andre patientkarakteristika i de to behandlingsgrupper. Da et yderligere fokus i denne pilotundersøgelse er at opnå nøjagtige estimater af tidspunkterne for fordelingen af ​​udfaldsvariablerne, vil konfidensintervaller også blive angivet. Beskrivende oversigter over antallet af hændelser og varigheden af ​​infektion vil blive genereret for de to grupper. Som nævnt ovenfor vil t-testen blive brugt til at sammenligne estimater af det gennemsnitlige antal hændelser pr. person samt den gennemsnitlige sygdomsvarighed mellem de to grupper. I det omfang den lille stikprøvestørrelse tillader det, vil efterforskerne bruge regressionsteknikker til tælledata ved hjælp af SAS GENMOD til at modellere antallet af hændelser pr. person justeret for relevante kovariater.