Une étude pilote sur la sécurité, la tolérance et l'efficacité de Halo

Signification et contexte Les maladies des voies respiratoires sont une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde et sont responsables d'environ 4 millions de décès dans le monde. L'asthme, la pneumonie et la bronchiolite aiguë représentent près de 22 % de toutes les hospitalisations pédiatriques aux États-Unis. La pneumonie reste dans les dix principales causes d'admission dans tous les groupes d'âge aux États-Unis. La plupart d'entre eux sont directement causés ou déclenchés par des virus respiratoires, notamment la grippe, la parainfluenza, le virus respiratoire syncytial (VRS) et l'adénovirus. En plus de ces agents pathogènes bien connus, les progrès des techniques moléculaires et génomiques ont accru notre détection et notre identification de nouveaux virus respiratoires qui contribuent également aux maladies respiratoires. Une attention renouvelée est également accordée aux virus respiratoires auparavant considérés comme bénins, notamment le rhinovirus humain et les coronavirus, car il existe de plus en plus de preuves que ces virus peuvent également entraîner des maladies cliniquement graves. La grippe est l'une des principales causes de décès et d'hospitalisations d'origine infectieuse chez les enfants, et la pandémie de grippe H1N1 de 2009-2010 a été particulièrement grave chez les jeunes.

Les maladies respiratoires peuvent être causées par une variété de micro-organismes, en particulier des virus. Malgré la fréquence et la charge des infections respiratoires aiguës dans le monde et dans tous les groupes d'âge, les progrès réalisés dans la prise en charge du traitement des infections virales respiratoires, mis à part l'utilisation de médicaments antigrippaux, ont été limités. La capacité de prévention des maladies respiratoires aiguës a également été plus limitée, sauf pour l'utilisation du vaccin antigrippal. La disponibilité d'un produit qui peut être utilisé facilement, est peu coûteux mais possède une activité antimicrobienne et antivirale à large spectre pourrait jouer un rôle majeur dans la réduction de l'incidence globale, de la morbidité et de la mortalité associées aux maladies respiratoires aiguës.

De plus, les infections des voies respiratoires supérieures sont la principale cause de maladie ambulatoire chez les professionnels militaires américains et constituent la principale cause de journées de travail perdues dans l'armée. Malheureusement, ces infections sont non seulement répandues, mais également graves, constituant une cause principale d'hospitalisation pour maladies infectieuses chez le personnel militaire américain, y compris le personnel de bord et de sous-marin de la Marine, et les nouvelles recrues dans les installations de formation de base. Les stagiaires militaires et les troupes nouvellement mobilisées sont particulièrement exposés aux épidémies d'infections des voies respiratoires supérieures en raison de leurs conditions de vie surpeuplées, de leurs environnements de travail stressants et de leur exposition à des agents pathogènes respiratoires dans les zones d'endémie. De plus, les maladies pulmonaires résultant d'infections omniprésentes ont un impact particulièrement important à haute altitude et dans d'autres environnements extrêmes communs aux activités de l'Air Force/Navy.

Oasis Health Care a développé une technologie et un produit qui combinent des capacités de barrière microbienne avec un agent anti-infectieux à large spectre, le chlorure de cétylpyridinium (CPC) à 0,1 %. Cette formulation appelée Halo est disponible dans le commerce pour le traitement en vente libre de la xérostomie. La formulation de pulvérisation a des propriétés de mucoadhésion élevées et un temps de rétention prolongé dans la cavité buccale. Le chlorure de cétylpyridinium comme la chlorhexidine est un sel d'ammonium quaternaire. Cependant, il possède certains avantages par rapport à ce dernier en ciblant les bactéries pathogènes tout en épargnant les bénéfiques (voir ci-dessous). En raison de sa structure chimique, le CPC démontre une activité antivirale significative, en particulier contre les virus respiratoires (voir ci-dessous). Les études de toxicologie n'ont montré aucune preuve de toxicité aiguë ou chronique dans des modèles animaux ou d'effet irritant, et des bains de bouche en vente libre contenant du chlorure de cétylpyridinium sont commercialisés depuis plus de 45 ans. L'élargissement des indications pour l'utilisation d'une formulation de pulvérisation à base de cétylpyridinium (Halo) comme formulation potentielle pour prévenir les infections virales respiratoires (rhume et grippe) est l'objectif à long terme. Cette proposition examinera l'effet de Halo sur la fréquence et la durée des infections respiratoires aiguës cliniquement apparentes et sur la charge virale respiratoire telle que mesurée par PCR chez les jeunes adultes en bonne santé pendant la saison des virus respiratoires à Cleveland, Ohio.

Sélection et inscription des participants Inscription et retrait de l'étude Cent deux participants masculins et féminins en bonne santé, âgés de 18 à 45 ans, seront inscrits en deux groupes. On estime que 204 sujets devront être dépistés (2:1 dépistés pour être éligibles) pour inscrire 102 sujets. Lors du dépistage/de l'inscription, les sujets seront stratifiés selon qu'ils ont reçu une vaccination contre le virus de la grippe inactivé ou vivant. Les sujets seront recrutés selon les méthodes habituelles approuvées par l'IRB. Les enfants, les femmes enceintes, les prisonniers et autres personnes vulnérables ne seront pas inscrits.

Évaluations cliniques/de laboratoire et calendrier de l'étude Dépistage/inscription Un consentement éclairé écrit sera obtenu avant que toute évaluation clinique ne soit effectuée. Comme indiqué dans la section sécurité :. le produit à l'étude a un profil d'innocuité acceptable et ne présente aucun risque toxicologique significatif pour les individus. La formulation se compose d'ingrédients ayant une longue histoire d'utilisation sûre dans les produits de santé bucco-dentaire.

Un écouvillon pharyngé et nasal postérieur sera obtenu pour déterminer les organismes bactériens et fongiques de base et une PCR multiplex pour les virus respiratoires. Le produit de l'étude (après la randomisation) sera fourni jusqu'à la prochaine visite prévue, les procédures de l'étude seront à nouveau examinées, les coordonnées du personnel de l'étude seront fournies et les journaux de l'étude seront distribués. Des rendez-vous pour la 1ère évaluation mensuelle seront pris.

Visites de suivi planifiées Lors de ces visites, un historique médical et des médicaments concomitants sera obtenu. Les effets indésirables sollicités et non sollicités seront vérifiés. Les journaux d'étude seront passés en revue avec les participants. Un examen oropharyngé sera effectué par les cliniciens de l'étude et un examen physique plus complet axé sur les symptômes sera effectué si indiqué. Un écouvillon pharyngé et nasal postérieur sera obtenu à chaque visite pour déterminer les organismes bactériens et fongiques et une PCR multiplex pour les virus respiratoires. Les écouvillons pharyngés et nasaux d'inscription et de visite intermédiaire seront analysés en temps réel, tous les autres écouvillons seront stockés pour une utilisation future déterminée par le financement. Les flacons d'étude seront collectés et comptés. Le produit de l'étude sera fourni jusqu'à la prochaine visite prévue, les procédures de l'étude seront à nouveau examinées et les coordonnées pour joindre le personnel de l'étude seront revues. Des rendez-vous pour la prochaine évaluation mensuelle seront pris.

Visite d'étude finale Cette visite d'étude aura lieu dans les 2 mois suivant la fin de la dernière dose de Halo/Placebo. Lors de cette visite, un historique médical d'intervalle et des médicaments concomitants sera obtenu. Les effets indésirables sollicités et non sollicités seront vérifiés. Un examen oropharyngé sera effectué par les cliniciens de l'étude et un examen physique plus complet axé sur les symptômes sera effectué si indiqué.

Visites intermédiaires Les sujets seront invités à contacter le personnel de l'étude s'ils développent une maladie aiguë des voies respiratoires supérieures telle que définie ci-dessus dans les 72 heures suivant l'apparition des symptômes et des signes (cela permet les week-ends et les jours fériés). Lors de ces visites, un historique médical d'intervalle et des médicaments concomitants sera obtenu. Les effets indésirables sollicités et non sollicités seront vérifiés. Un examen oropharyngé sera effectué par les cliniciens de l'étude et un examen physique plus complet axé sur les symptômes sera effectué si indiqué. Si une pharyngite avec exsudat est observée ou suspectée, un dépistage rapide des streptocoques du groupe A (SGA) sera effectué. Les sujets positifs pour une infection streptococcique du groupe A recevront une ordonnance pour les antibiotiques appropriés et une référence pour des soins de suivi si nécessaire. Si les personnes présentent des symptômes et des signes de fièvre grippale aiguë, de maux de gorge, de myalgies, de maux de tête et de frissons, elles subiront un test de dépistage de la grippe et se verront prescrire du Tamiflu au besoin. Un écouvillon pharyngé et nasal postérieur sera obtenu pour déterminer les organismes bactériens et fongiques de base et une PCR multiplex pour les virus respiratoires. Toute visite au cabinet d'un médecin, au service des urgences, au centre de soins d'urgence ou toute nécessité d'hospitalisation sera enregistrée. Les sujets seront soigneusement chargés d'enregistrer la durée de chaque symptôme et signe à enregistrer dans les journaux fournis par l'étude.

Analyse statistique Calculs de la taille de l'échantillon Initialement, les résultats principaux du groupe témoin par rapport au groupe de traitement seront comparés à l'aide du test t pour des échantillons indépendants, et cette technique a été utilisée pour estimer la taille des échantillons. Plus précisément, les calculs de la taille de l'échantillon ont été effectués en supposant que les deux groupes seront de taille égale et que l'assignation aléatoire sera équilibrée. De plus, il a été supposé qu'une moyenne de 2 événements se produirait dans le groupe témoin, contre une moyenne de 1,5 événements dans le groupe traité (ET = 1), et que la durée moyenne de la maladie serait de 4 jours et de 3 jours dans le groupe traité. les groupes contrôle et traité, respectivement (SD = 2). En prenant alpha à 0,05, une taille d'échantillon de 23 par groupe permettrait de détecter une différence de 25 % dans les résultats primaires entre les deux groupes avec une puissance de 80 %. La taille de l'échantillon a été augmentée à 51 par groupe pour tenir compte des pertes potentielles de suivi.

29 Randomisation En fonction du fait que les participants à l'étude inscrits ont reçu un type de vaccin contre la grippe au cours des 3 derniers mois, les participants seront classés en tant que vaccinés contre la grippe et non-récipiendaires. Au sein de chaque catégorie, ils seront assignés au hasard au groupe de contrôle ou au groupe de traitement. L'affectation sera équilibrée afin que des nombres égaux soient attribués à chaque groupe.

Analyse intermédiaire Les investigateurs réaliseront une analyse intermédiaire lorsque tous les patients recrutés auront été suivis pendant un mois et demi. Comme il s'agit d'une étude pilote, cette analyse sera effectuée à un niveau de signification rigoureux.

Analyse statistique Des techniques standard de statistiques descriptives seront utilisées pour comparer les données démographiques et d'autres caractéristiques des patients dans les deux groupes de traitement. Étant donné qu'un objectif supplémentaire de cette étude pilote est d'obtenir des estimations précises des moments des distributions des variables de résultat, des intervalles de confiance seront également fournis. Des résumés descriptifs du nombre d'événements et de la durée de l'infection seront générés pour les deux groupes. Comme indiqué ci-dessus, le test t sera utilisé pour comparer les estimations du nombre moyen d'événements par personne ainsi que la durée moyenne de la maladie entre les deux groupes. Dans la mesure où la petite taille de l'échantillon le permet, les enquêteurs utiliseront des techniques de régression pour les données de comptage, en utilisant SAS GENMOD, pour modéliser le nombre d'événements par personne en ajustant les covariables pertinentes.