Un estudio piloto de la seguridad, tolerabilidad y eficacia de Halo

Importancia y antecedentes La enfermedad de las vías respiratorias es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo y representa aproximadamente 4 millones de muertes en todo el mundo. El asma, la neumonía y la bronquiolitis aguda representan casi el 22 % de todas las hospitalizaciones pediátricas en los Estados Unidos. La neumonía permanece entre las diez principales causas de ingreso en todos los grupos de edad en los Estados Unidos. Muchos de los cuales son directamente causados ​​o provocados por virus respiratorios, incluidos la influenza, la parainfluenza, el virus respiratorio sincitial (RSV) y el adenovirus. Además de estos patógenos bien conocidos, los avances en las técnicas moleculares y genómicas han aumentado nuestra detección e identificación de nuevos virus respiratorios que también contribuyen a las enfermedades respiratorias. También hay una atención renovada sobre los virus respiratorios que antes se consideraban benignos, incluidos el rinovirus humano y los coronavirus, ya que cada vez hay más pruebas de que estos virus también pueden provocar enfermedades clínicamente graves. La influenza es una de las principales causas de muertes y hospitalizaciones relacionadas con infecciones en niños y la pandemia H1N1 2009-10 fue especialmente grave en las poblaciones más jóvenes.

Las enfermedades respiratorias pueden ser causadas por una variedad de microorganismos, especialmente virus. A pesar de la frecuencia y la carga de las infecciones respiratorias agudas en todo el mundo y en todos los grupos de edad, ha habido un progreso limitado en el manejo del tratamiento de las infecciones por virus respiratorios, aparte del uso de medicamentos contra la influenza. La capacidad de prevención de enfermedades respiratorias agudas también ha sido más limitada, excepto por el uso de la vacuna contra la influenza. La disponibilidad de un producto que se puede usar con facilidad, es de bajo costo pero posee una actividad antimicrobiana y antiviral de amplio espectro podría desempeñar un papel importante en la reducción de la incidencia general, la morbilidad y la mortalidad asociadas con la enfermedad respiratoria aguda.

Además, las infecciones de las vías respiratorias superiores son la principal causa de enfermedad ambulatoria en los profesionales militares de EE. UU. y constituyen la principal causa individual de días de trabajo perdidos en el ejército. Desafortunadamente, estas infecciones no solo son frecuentes, sino también graves, y constituyen una causa principal de hospitalización por enfermedades infecciosas en el personal militar de los EE. UU., incluido el personal de a bordo y submarinos de la Marina, y los nuevos reclutas en las instalaciones de entrenamiento básico. Los aprendices militares y las tropas recién movilizadas están particularmente sujetos a brotes epidémicos de infecciones de las vías respiratorias superiores debido a sus condiciones de vida abarrotadas, entornos de trabajo estresados ​​y exposición a patógenos respiratorios en áreas endémicas de enfermedades. Además, la enfermedad pulmonar resultante de infecciones ubicuas tiene un impacto particular en altitudes elevadas y otros entornos extremos comunes a las actividades de la Fuerza Aérea/Marina.

Oasis Health Care ha desarrollado una tecnología y un producto que combina capacidades de barrera microbiana junto con un agente antiinfeccioso de amplio espectro, cloruro de cetilpiridinio (CPC) al 0,1 %. Esta formulación llamada Halo está disponible comercialmente para el tratamiento de venta libre de la xerostomía. La formulación en spray tiene altas propiedades de mucoadhesión y prolongado tiempo de retención en la cavidad bucal. El cloruro de cetilpiridinio, como la clorhexidina, es una sal de amonio cuaternario. Sin embargo, debido a que posee ciertas ventajas sobre este último, ya que se dirige a las bacterias patógenas y evita las beneficiosas (ver más abajo). Debido a su estructura química, el CPC demuestra una actividad antiviral significativa, especialmente contra los virus respiratorios (ver más abajo). Los estudios de toxicología no han mostrado evidencia de toxicidad aguda o crónica en modelos animales o efecto irritante, y los enjuagues bucales de venta libre que contienen cloruro de cetilpiridinio se comercializan desde hace más de 45 años. El objetivo a largo plazo es ampliar las indicaciones para el uso de una formulación en aerosol a base de cetilpiridinio (Halo) como una formulación potencial para prevenir infecciones por virus respiratorios (resfriado y gripe). Esta propuesta examinará el efecto de Halo en la frecuencia y la duración de las infecciones respiratorias agudas clínicamente aparentes y en la carga de virus respiratorios medida por PCR en adultos jóvenes sanos durante la temporada de virus respiratorios en Cleveland, Ohio.

Selección e inscripción de participantes Inscripción y retiro del estudio Ciento dos participantes masculinos y femeninos sanos, de 18 a 45 años de edad, se inscribirán en dos grupos. Se estima que 204 sujetos necesitarán ser evaluados (2:1 evaluados para elegibles) para inscribir a 102 sujetos. En la selección/inscripción, los sujetos se estratificarán en función de si recibieron vacunas contra el virus de la influenza inactivado o vivo. Los sujetos serán reclutados a través de métodos habituales aprobados por el IRB. No se inscribirán niños, mujeres embarazadas, presos y otras personas vulnerables.

Evaluaciones clínicas/de laboratorio y cronograma del estudio Selección/inscripción Se obtendrá un consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación clínica. Como se indica en la sección de seguridad:. el producto del estudio tiene un perfil de seguridad aceptable y no presenta un riesgo toxicológico significativo para las personas. La formulación consta de ingredientes con una larga historia de uso seguro en productos para el cuidado de la salud bucal.

Se obtendrá un frotis nasal y faríngeo posterior para determinar los organismos bacterianos y fúngicos basales y una PCR multiplex para virus respiratorios. Se proporcionará el producto del estudio (después de la aleatorización) hasta la próxima visita programada, se revisarán nuevamente los procedimientos del estudio, se proporcionará la información de contacto para comunicarse con el personal del estudio y se distribuirán los diarios del estudio. Se harán citas para la 1ra evaluación mensual.

Visitas de seguimiento programadas En estas visitas, se obtendrá un historial médico de intervalo y de medicación concomitante. Se determinarán las reacciones adversas solicitadas y no solicitadas. Los diarios de estudio serán revisados ​​con los participantes. Los médicos del estudio realizarán un examen orofaríngeo y, si está indicado, se realizará un examen físico más completo dirigido por los síntomas. Se obtendrá un frotis nasal y faríngeo posterior en cada visita para determinar organismos bacterianos y fúngicos y una PCR múltiple para virus respiratorios. Los hisopos faríngeos y nasales de la inscripción y la visita provisional se analizarán en tiempo real, todos los demás hisopos se almacenarán para uso futuro determinado por la financiación. Las botellas de estudio serán recolectadas y contadas. El producto del estudio se proporcionará hasta la próxima visita programada, los procedimientos del estudio se revisarán nuevamente y se revisará la información de contacto para comunicarse con el personal del estudio. Se harán citas para la próxima evaluación mensual.

Visita final del estudio Esta visita del estudio se realizará dentro de los 2 meses posteriores a la finalización de la última dosis de Halo/Placebo. En esta visita, se obtendrá un historial médico de intervalo y medicación concomitante. Se determinarán las reacciones adversas solicitadas y no solicitadas. Los médicos del estudio realizarán un examen orofaríngeo y, si está indicado, se realizará un examen físico más completo dirigido por los síntomas.

Visitas intermedias Se indicará a los sujetos que se pongan en contacto con el personal del estudio en caso de que desarrollen una enfermedad aguda de las vías respiratorias superiores, como se definió anteriormente, dentro de las 72 horas posteriores al inicio de los síntomas y signos (esto permite fines de semana y días festivos). En estas visitas, se obtendrá un historial médico de intervalo y medicación concomitante. Se determinarán las reacciones adversas solicitadas y no solicitadas. Los médicos del estudio realizarán un examen orofaríngeo y, si está indicado, se realizará un examen físico más completo dirigido por los síntomas. Si se observa o sospecha faringitis con exudado, se realizará una prueba rápida de estreptococos del grupo A (GAS). Los sujetos positivos para la infección por estreptococos del grupo A recibirán una receta para los antibióticos apropiados y una remisión para la atención de seguimiento, según sea necesario. Si las personas presentan síntomas y signos de fiebre gripal aguda, dolor de garganta, mialgias, dolor de cabeza y escalofríos, se les hará una prueba de gripe y se les recetará Tamiflu según sea necesario. Se obtendrá un frotis nasal y faríngeo posterior para determinar los organismos bacterianos y fúngicos basales y una PCR multiplex para virus respiratorios. Se registrará cualquier visita a un consultorio médico, departamento de emergencias, centro de atención urgente o la necesidad de hospitalización. Se indicará cuidadosamente a los sujetos que registren la duración de cada síntoma y signo en los diarios proporcionados por el estudio.

Análisis estadístico Cálculos del tamaño de la muestra Inicialmente, los resultados primarios en el grupo de control frente al grupo de tratamiento se compararán mediante la prueba t para muestras independientes, y esta técnica se utilizó para estimar los tamaños de muestra. Específicamente, los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron asumiendo que los dos grupos serán del mismo tamaño y que la asignación aleatoria será equilibrada. Además, se asumió que ocurriría un promedio de 2 eventos en el grupo de control, en contraste con un promedio de 1,5 eventos en el grupo tratado (SD = 1), y que la duración promedio de la enfermedad sería de 4 días y 3 días en el grupo tratado. los grupos de control y tratados, respectivamente (DE = 2). Tomando alfa como 0,05, un tamaño de muestra de 23 por grupo permitiría la detección de una diferencia del 25 % en los resultados primarios entre los dos grupos con un poder del 80 %. El tamaño de la muestra se aumentó a 51 por grupo para tener en cuenta las posibles pérdidas durante el seguimiento.

29 Aleatorización En función de si los participantes inscritos en el estudio han recibido algún tipo de vacuna contra la influenza en los últimos 3 meses, los participantes se clasificarán como receptores y no receptores de la vacuna contra la influenza. Dentro de cada categoría, serán asignados aleatoriamente al grupo de control o al grupo de tratamiento. La asignación se equilibrará de modo que se asigne el mismo número a cada grupo.

Análisis intermedio Los investigadores realizarán un análisis intermedio cuando todos los pacientes reclutados hayan sido seguidos durante un mes y medio. Dado que se trata de un estudio piloto, este análisis se llevará a cabo con un nivel de significación estricto.

Análisis estadístico Se utilizarán técnicas estándar de estadísticas descriptivas para comparar la demografía y otras características de los pacientes en los dos grupos de tratamiento. Dado que un enfoque adicional de este estudio piloto es obtener estimaciones precisas de los momentos de las distribuciones de las variables de resultado, también se proporcionarán intervalos de confianza. Se generarán resúmenes descriptivos del número de eventos y la duración de la infección para los dos grupos. Como se indicó anteriormente, la prueba t se utilizará para comparar las estimaciones del número promedio de eventos por persona, así como la duración promedio de la enfermedad entre los dos grupos. En la medida en que el pequeño tamaño de la muestra lo permita, los investigadores utilizarán técnicas de regresión para contar los datos, usando SAS GENMOD, para modelar el número de eventos por persona ajustando las covariables relevantes.