Pilotní studie bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti Halo

Význam a pozadí Onemocnění dýchacího traktu je hlavní příčinou nemocnosti a úmrtnosti na celém světě, která má na svědomí přibližně 4 miliony úmrtí na celém světě. Astma, pneumonie a akutní bronchiolitida tvoří téměř 22 % všech hospitalizací dětí v USA. Pneumonie zůstává v první desítce příčin přijetí ve všech věkových skupinách ve Spojených státech. Mnohé z nich jsou přímo způsobeny nebo spouštěny respiračními viry včetně chřipky, parainfluenzy, respiračního syncytiálního viru (RSV) a adenoviru. Kromě těchto dobře známých patogenů zvýšily pokroky v molekulárních a genomických technikách naši detekci a identifikaci nových respiračních virů, které také přispívají k respiračním onemocněním. Obnovená pozornost je také věnována respiračním virům, které byly dříve považovány za benigní, včetně lidského rhinoviru a koronavirů, protože přibývá důkazů, že tyto viry mohou také vést ke klinicky závažnému onemocnění. Chřipka je jednou z hlavních příčin úmrtí souvisejících s infekcí a hospitalizací u dětí a pandemie H1N1 v letech 2009–2010 byla zvláště závažná u mladší populace.

Respirační onemocnění mohou způsobovat různé mikroorganismy, zejména viry. Navzdory četnosti a zátěži akutními respiračními infekcemi po celém světě a napříč všemi věkovými skupinami došlo k omezenému pokroku v léčbě respiračních virových infekcí kromě použití léků proti chřipce. Schopnost předcházet akutním respiračním onemocněním byla také omezenější s výjimkou použití vakcíny proti chřipce. Dostupnost produktu, který lze snadno použít, je levná, ale má široké spektrum antimikrobiální a antivirové aktivity, by mohla hrát hlavní roli při snižování celkového výskytu, nemocnosti a úmrtnosti spojených s akutním respiračním onemocněním.

Kromě toho jsou infekce horních cest dýchacích hlavní příčinou ambulantních onemocnění u amerických vojenských profesionálů a slouží jako jediná největší příčina ztracených pracovních dnů v armádě. Naneštěstí jsou tyto infekce nejen převládající, ale také závažné, což představuje primární příčinu hospitalizace s infekčními nemocemi u vojenského personálu USA včetně lodního a ponorkového personálu námořnictva a nových rekrutů v zařízeních základního výcviku. Vojenští praktikanti a nově mobilizovaní vojáci jsou zvláště vystaveni epidemiím infekcí horních cest dýchacích kvůli jejich přeplněným životním podmínkám, stresujícímu pracovnímu prostředí a expozici respiračním patogenům v oblastech s endemickými chorobami. Plicní onemocnění způsobené všudypřítomnými infekcemi mají navíc dopad zejména ve vysokých nadmořských výškách a jiných extrémních prostředích, která jsou běžná pro činnosti letectva/námořnictva.

Společnost Oasis Health Care vyvinula technologii a produkt, který kombinuje schopnosti mikrobiální bariéry spolu se širokospektrým antiinfekčním činidlem cetylpyridiniumchloridem (CPC) v koncentraci 0,1 %. Tato formulace nazvaná Halo je komerčně dostupná pro léčbu xerostomie bez předpisu. Sprejová formulace má vysoké mukoadhezivní vlastnosti a prodloužený retenční čas v ústní dutině. Cetylpyridiniumchlorid jako chlorhexidin je kvartérní amoniová sůl. Nicméně díky tomu má oproti posledně jmenovanému určité výhody v tom, že se zaměřuje na patogenní bakterie a zároveň šetří ty prospěšné (viz níže). Díky své chemické struktuře vykazuje CPC významnou antivirovou aktivitu zejména proti respiračním virům (viz níže). Toxikologické studie neprokázaly žádné známky akutní nebo chronické toxicity na zvířecích modelech nebo dráždivého účinku a volně prodejné ústní vody obsahující cetylpyridiniumchlorid jsou na trhu již více než 45 let. Dlouhodobým cílem je rozšíření indikací pro použití sprejové formulace na bázi cetylpyridinia (Halo) jako potenciální formulace k prevenci respiračních virových infekcí (nachlazení a chřipka). Tento návrh bude zkoumat účinek Halo na frekvenci a trvání klinicky zjevných akutních respiračních infekcí a na respirační virovou zátěž, jak bylo měřeno pomocí PCR u mladých zdravých dospělých během sezóny respiračních virů v Clevelandu, Ohio.

Výběr a zápis účastníků Zápis a odhlášení do studia Sto dva zdravých účastníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18-45 let bude zapsáno ve dvou skupinách. Odhaduje se, že k zápisu 102 subjektů bude potřeba provést screening (2:1 screening na způsobilé). Při screeningu/zápisu budou subjekty stratifikovány podle toho, zda dostaly vakcinaci inaktivovaným nebo živým virem chřipky. Subjekty budou získávány běžnými metodami schválenými IRB. Děti, těhotné ženy, vězni a další zranitelné osoby nebudou zapsány.

Klinická/laboratorní hodnocení a plán studie Screening/zápis Před provedením jakýchkoli klinických hodnocení bude získán písemný informovaný souhlas. Jak je uvedeno v bezpečnostní části:. studijní produkt má přijatelný bezpečnostní profil a nepředstavuje pro jednotlivce žádné významné toxikologické riziko. Formulace se skládá ze složek s dlouhou historií bezpečného použití ve výrobcích pro ústní hygienu.

Pro zjištění výchozích bakteriálních a plísňových organismů bude odebrán zadní faryngeální a nosní výtěr a multiplexní PCR pro respirační viry. Studijní produkt (po randomizaci) bude poskytován do příští plánované návštěvy, studijní postupy budou znovu přezkoumány, budou poskytnuty kontaktní informace pro pracovníky studie a budou distribuovány studijní deníky. Termíny pro 1. měsíční hodnocení budou provedeny.

Plánované následné návštěvy Při těchto návštěvách se získá intervalová lékařská a souběžná medikace. Budou zjišťovány vyžádané a nevyžádané nežádoucí reakce. Studijní deníky budou přezkoumány s účastníky. Orofaryngeální vyšetření bude provedeno studijními kliniky a v případě potřeby bude provedeno úplné fyzické vyšetření zaměřené na symptomy. Při každé návštěvě bude odebrán výtěr ze zadního hltanu a nosu ke zjištění bakteriálních a plísňových organismů a multiplexní PCR pro respirační viry. Výtěry z hltanu a nosu budou analyzovány v reálném čase a všechny ostatní výtěry budou uloženy pro budoucí použití, které určí financování. Studijní lahve budou sbírány a spočítány. Produkt studie bude poskytován do příští plánované návštěvy, postupy studie budou znovu přezkoumány a budou znovu přezkoumány kontaktní informace pro pracovníky studie. Budou provedeny schůzky pro příští měsíční hodnocení.

Závěrečná studijní návštěva Tato studijní návštěva bude provedena do 2 měsíců po dokončení poslední dávky Halo/Placebo. Při této návštěvě bude získána intervalová lékařská a souběžná medikace. Budou zjišťovány vyžádané a nevyžádané nežádoucí reakce. Orofaryngeální vyšetření bude provedeno studijními kliniky a v případě potřeby bude provedeno úplné fyzické vyšetření zaměřené na symptomy.

Prozatímní návštěvy Subjekty budou instruovány, aby kontaktovaly personál studie v případě, že se u nich rozvine akutní onemocnění horních cest dýchacích, jak je definováno výše, do 72 hodin od nástupu symptomů a příznaků (to umožňuje víkendy a svátky). Při těchto návštěvách se získá intervalová lékařská a souběžná medikace. Budou zjišťovány vyžádané a nevyžádané nežádoucí reakce. Orofaryngeální vyšetření bude provedeno studijními kliniky a v případě potřeby bude provedeno úplné fyzické vyšetření zaměřené na symptomy. Pokud je pozorována faryngitida s exsudátem nebo existuje podezření na ni, provede se rychlý screening streptokoka skupiny A (GAS). Subjektům pozitivním na streptokokovou infekci skupiny A bude poskytnut předpis na vhodná antibiotika a doporučení na následnou péči podle potřeby. Pokud se u jedinců objeví příznaky a známky akutní chřipky horečka, bolest v krku, myalgie, bolest hlavy a zimnice, budou testováni na chřipku a podle potřeby jim bude předepsán Tamiflu. Pro zjištění výchozích bakteriálních a plísňových organismů bude odebrán zadní faryngeální a nosní výtěr a multiplexní PCR pro respirační viry. Zaznamená se každá návštěva ordinace, pohotovosti, urgentního příjmu nebo potřeba hospitalizace. Subjekty budou pečlivě instruovány, aby zaznamenaly trvání každého symptomu a znamení, které mají být zaznamenány do deníků dodaných studií.

Statistická analýza Výpočty velikosti vzorku Nejprve budou primární výsledky v kontrolní skupině vs. léčené skupině porovnány pomocí t-testu pro nezávislé vzorky a tato technika byla použita k odhadu velikosti vzorku. Konkrétně byly výpočty velikosti vzorku provedeny za předpokladu, že obě skupiny budou stejně velké a že náhodné přiřazení bude vyvážené. Dále se předpokládalo, že v kontrolní skupině dojde v průměru ke 2 příhodám, na rozdíl od průměru 1,5 příhody v léčené skupině (SD = 1), a že průměrná doba trvání onemocnění bude 4 dny a 3 dny. kontrolní a léčená skupina (SD = 2). Vezmeme-li alfa hodnotu 0,05, velikost vzorku 23 na skupinu by umožnila detekci 25% rozdílu v primárních výsledcích mezi těmito dvěma skupinami s 80% silou. Velikost vzorku byla zvýšena na 51 na skupinu, aby se zohlednily potenciální ztráty při sledování.

29 Randomizace Na základě toho, zda zapsaní účastníci studie dostali během posledních 3 měsíců nějaký typ očkování proti chřipce, budou účastníci klasifikováni jako příjemci vakcíny proti chřipce a nepříjemci. V každé kategorii budou náhodně rozděleni do kontrolní skupiny nebo léčebné skupiny. Úkol bude vyvážený tak, aby byla každé skupině přidělena stejná čísla.

Průběžná analýza Vyšetřovatelé provedou průběžnou analýzu, jakmile budou všichni přijatí pacienti sledováni po dobu jednoho a půl měsíce. Protože se jedná o pilotní studii, bude tato analýza provedena na přísné úrovni významnosti.

Statistická analýza Pro srovnání demografických a jiných charakteristik pacientů ve dvou léčebných skupinách budou použity standardní techniky deskriptivní statistiky. Protože dalším cílem této pilotní studie je získat přesné odhady momentů rozložení výsledných proměnných, budou poskytnuty také intervaly spolehlivosti. Pro obě skupiny budou vytvořeny popisné souhrny počtu příhod a trvání infekce. Jak je uvedeno výše, t-test bude použit k porovnání odhadů průměrného počtu příhod na osobu a také průměrné doby trvání nemoci mezi těmito dvěma skupinami. V rozsahu, v jakém to malá velikost vzorku umožňuje, využijí výzkumníci regresní techniky pro početní data pomocí SAS GENMOD, aby modelovali počet událostí na osobu s úpravou pro relevantní kovariáty.