En pilotstudie av säkerhet, tolerabilitet och effektivitet hos Halo

Betydelse och bakgrund Luftvägssjukdomar är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet över hela världen och står för cirka 4 miljoner dödsfall över hela världen. Astma, lunginflammation och akut bronkiolit står för nästan 22 % av alla pediatriska sjukhusinläggningar i USA. Lunginflammation är fortfarande bland de tio främsta orsakerna till antagning i alla åldersgrupper i USA. Många av dem är direkt orsakade av eller utlösta av luftvägsvirus inklusive influensa, parainfluensa, respiratoriskt syncytialvirus (RSV) och adenovirus. Utöver dessa välkända patogener har framsteg inom molekylära och genomiska tekniker ökat vår upptäckt och identifiering av nya luftvägsvirus som också bidrar till luftvägssjukdomar. Det finns också förnyad uppmärksamhet på luftvägsvirus som tidigare ansetts vara godartade, inklusive humant rhinovirus och coronavirus, eftersom det finns allt fler bevis för att dessa virus också kan leda till kliniskt allvarlig sjukdom. Influensa är en av de främsta orsakerna till infektionsrelaterade dödsfall och sjukhusvistelser hos barn och H1N1-pandemin 2009-10 var särskilt allvarlig i yngre populationer.

Luftvägssjukdomar kan orsakas av en mängd olika mikroorganismer, särskilt virus. Trots frekvensen och bördan av akuta luftvägsinfektioner över hela världen och i alla åldersgrupper har det skett begränsade framsteg i hanteringen av behandling av luftvägsvirusinfektioner förutom användningen av läkemedel mot influensa. Möjligheten att förebygga akuta luftvägssjukdomar har också varit mer begränsade förutom användningen av influensavaccinet. Tillgängligheten av en produkt som kan användas med lätthet, är låg kostnad men har bredspektrum antimikrobiell aktivitet och antiviral aktivitet kan spela en viktig roll för att minska den totala förekomsten, sjukligheten och dödligheten i samband med akuta luftvägssjukdomar.

Dessutom är övre luftvägsinfektioner den främsta orsaken till polikliniska sjukdomar hos amerikanska militärer och fungerar som den enskilt största orsaken till förlorade arbetsdagar inom militären. Tyvärr är dessa infektioner inte bara vanliga, utan också allvarliga, och utgör en primär orsak till sjukhusvistelse för infektionssjukdomar hos amerikansk militär personal, inklusive marinens ombord- och ubåtspersonal, och nyrekryteringar vid grundläggande utbildningsanläggningar. Militära praktikanter och nyligen mobiliserade trupper är särskilt utsatta för epidemiska utbrott av övre luftvägsinfektioner på grund av deras trånga levnadsförhållanden, stressade arbetsmiljöer och exponering för luftvägspatogener i sjukdomsendemiska områden. Dessutom är lungsjukdomen till följd av allestädes närvarande infektioner särskilt påverkande på höga höjder och andra extrema miljöer som är vanliga för flygvapnets/marinens verksamhet.

Oasis Health Care har utvecklat en teknologi och produkt som kombinerar mikrobiella barriärförmågor tillsammans med ett brett spektrum anti-infektionsmedel cetylpyridiniumklorid (CPC) på 0,1 %. Denna formulering som kallas Halo är kommersiellt tillgänglig för receptfri behandling av xerostomi. Sprayformuleringen har höga mukoadhesionsegenskaper och förlängd retentionstid i munhålan. Cetylpyridiniumklorid som klorhexidin är ett kvartärt ammoniumsalt. Men på grund av det har vissa fördelar jämfört med det senare genom att det riktar sig mot patogena bakterier samtidigt som det skonar fördelaktiga (se nedan). På grund av sin kemiska struktur uppvisar CPC betydande antiviral aktivitet, särskilt mot luftvägsvirus (se nedan). Toxikologiska studier har inte visat några tecken på akut eller kronisk toxicitet i djurmodeller eller irriterande effekt, och receptfria munvatten som innehåller cetylpyridiniumklorid har marknadsförts i över 45 år. Att utöka indikationerna för användning av en cetylpyridiniumbaserad sprayformulering (Halo) som en potentiell formulering för att förhindra luftvägsvirusinfektioner (förkylning och influensa) är det långsiktiga målet. Detta förslag kommer att undersöka effekten av Halo på frekvensen och varaktigheten av kliniskt uppenbara akuta luftvägsinfektioner och på luftvägsvirusbelastningen mätt med PCR hos unga friska vuxna under luftvägsvirussäsongen i Cleveland, Ohio.

Urval och inskrivning av deltagare Studieregistrering och uttag Etthundratvå friska manliga och kvinnliga deltagare i åldrarna 18-45 kommer att registreras i två grupper. Det uppskattas att 204 försökspersoner kommer att behöva screenas (2:1 screening för att vara berättigade) för att registrera 102 försökspersoner. Vid screening/registrering kommer försökspersonerna att stratifieras om de fått inaktiverat eller levande influensavirusvaccination. Försökspersoner kommer att rekryteras genom sedvanliga IRB-godkända metoder. Barn, gravida kvinnor, fångar och andra utsatta personer kommer inte att registreras.

Kliniska/laboratorieutvärderingar och studieschema Screening/registrering Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas innan några kliniska utvärderingar utförs. Som noterats i säkerhetsavsnittet:. studieprodukten har en acceptabel säkerhetsprofil och utgör ingen betydande toxikologisk risk för individer. Formuleringen består av ingredienser med en lång historia av säker användning i munhälsoprodukter.

En posterior svalg- och nasalpinne kommer att tas för att fastställa baslinjebakterier och svamporganismer och en multiplex PCR för luftvägsvirus. Studieprodukt (efter randomisering) kommer att tillhandahållas fram till nästa planerade besök, studieprocedurer kommer att ses över igen, kontaktinformation för att nå studiepersonal kommer att tillhandahållas och studiedagböcker kommer att distribueras. Tidsbokningar för den första månadsutvärderingen kommer att göras.

Schemalagda uppföljningsbesök Vid dessa besök kommer en medicinsk historik och samtidig medicinering att erhållas. Oönskade och oönskade biverkningar kommer att fastställas. Studiedagböckerna kommer att gås igenom med deltagarna. En orofaryngeal undersökning kommer att genomföras av studieläkare och en mer omfattande symtominriktad fysisk undersökning kommer att utföras om så är indicerat. En posterior svalg- och nasalpinne kommer att tas vid varje besök för att fastställa bakteriella och svamporganismer och en multiplex PCR för luftvägsvirus. Inskrivningen och det interimistiska besöket av svalg- och näsprover kommer att analyseras i realtid, alla andra svabbar kommer att lagras för framtida användning bestämt av finansiering. Studieflaskor kommer att samlas in och räknas. Studieprodukt kommer att tillhandahållas fram till nästa planerade besök, studieprocedurer kommer att ses över igen och kontaktinformation för att nå studiepersonal kommer att ses över. Bokningar för nästa månadsutvärdering kommer att göras.

Slutligt studiebesök Detta studiebesök kommer att genomföras inom 2 månader efter avslutad sista dos av Halo/Placebo. Vid detta besök kommer en medicinsk historik och samtidig medicinering att erhållas. Oönskade och oönskade biverkningar kommer att fastställas. En orofaryngeal undersökning kommer att genomföras av studieläkare och en mer omfattande symtominriktad fysisk undersökning kommer att utföras om så är indicerat.

Interimsbesök Försökspersoner kommer att instrueras att kontakta studiepersonal i händelse av att de utvecklar en akut övre luftvägssjukdom enligt definitionen ovan inom 72 timmar efter debut av symtom och tecken (detta tillåter helger och helgdagar). Vid dessa besök erhålls en medicinsk och samtidig medicinsk historia med intervall. Oönskade och oönskade biverkningar kommer att fastställas. En orofaryngeal undersökning kommer att genomföras av studieläkare och en mer omfattande symtominriktad fysisk undersökning kommer att utföras om så är indicerat. Om faryngit med exsudat observeras eller misstänks, kommer en snabb grupp A streptokockscreening (GAS) att utföras. Försökspersoner positiva för grupp A streptokockinfektion kommer att ges ett recept på lämplig antibiotika och en remiss för uppföljning vid behov. Om individer uppvisar symtom och tecken på akut influensafeber, halsont, myalgi, huvudvärk och frossa, kommer de att testas för influensa och ordineras Tamiflu vid behov. En posterior svalg- och nasalpinne kommer att tas för att fastställa baslinjebakterier och svamporganismer och en multiplex PCR för luftvägsvirus. Varje besök på en läkarmottagning, akutmottagning, akutvårdscentral eller behov av sjukhusvistelse kommer att registreras. Försökspersonerna kommer att instrueras noggrant att registrera varaktigheten av varje symtom och tecken som ska registreras i dagböckerna som tillhandahålls av studien.

Statistisk analys Provstorleksberäkningar Inledningsvis kommer primära resultat i kontrollgruppen kontra behandlingsgruppen att jämföras med hjälp av t-testet för oberoende prover, och denna teknik användes för att uppskatta provstorlekar. Specifikt utfördes urvalsstorleksberäkningar under antagandet att de två grupperna kommer att vara lika stora och att slumpmässiga tilldelningen kommer att balanseras. Vidare antogs att ett genomsnitt av 2 händelser skulle inträffa i kontrollgruppen, jämfört med ett genomsnitt av 1,5 händelser i den behandlade gruppen (SD = 1), och att den genomsnittliga varaktigheten av sjukdomen skulle vara 4 dagar och 3 dagar i kontroll- respektive behandlade grupper (SD = 2). Om alfa är 0,05, skulle en provstorlek på 23 per grupp tillåta detektering av en 25 % skillnad i primära resultat mellan de två grupperna med 80 % effekt. Urvalsstorleken ökades till 51 per grupp för att ta hänsyn till potentiella förluster vid uppföljning.

29 Randomisering Baserat på om de inskrivna studiedeltagarna har fått någon typ av influensavaccin inom de senaste 3 månaderna kommer deltagarna att klassificeras som mottagare av influensavaccin och icke-mottagare. Inom varje kategori kommer de att slumpmässigt tilldelas kontrollgruppen eller behandlingsgruppen. Uppdraget kommer att balanseras så att lika antal tilldelas varje grupp.

Interimanalys Utredarna kommer att genomföra en interimsanalys när alla rekryterade patienter har följts under en och en halv månad. Eftersom detta är en pilotstudie kommer denna analys att genomföras på en stringent nivå av signifikans.

Statistisk analys Standardtekniker för beskrivande statistik kommer att användas för att jämföra demografi och andra patientegenskaper i de två behandlingsgrupperna. Eftersom ett ytterligare fokus för denna pilotstudie är att erhålla korrekta uppskattningar av momenten för fördelningarna av utfallsvariablerna, kommer även konfidensintervall att tillhandahållas. Beskrivande sammanfattningar av antalet händelser och infektionens varaktighet kommer att genereras för de två grupperna. Som nämnts ovan kommer t-testet att användas för att jämföra uppskattningar av det genomsnittliga antalet händelser per person samt den genomsnittliga sjukdomslängden mellan de två grupperna. I den mån den lilla urvalsstorleken tillåter det kommer utredarna att använda regressionstekniker för räknedata, med hjälp av SAS GENMOD, för att modellera antalet händelser per person med justering för relevanta kovariater.