Uno studio pilota sulla sicurezza, tollerabilità ed efficacia di Halo

Significato e sfondo Le malattie del tratto respiratorio sono una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo e rappresentano circa 4 milioni di decessi in tutto il mondo. Asma, polmonite e bronchiolite acuta rappresentano quasi il 22% di tutti i ricoveri pediatrici negli Stati Uniti. La polmonite rimane tra le prime dieci cause di ricovero in tutte le fasce d'età negli Stati Uniti. Molti dei quali sono direttamente causati o innescati da virus respiratori tra cui influenza, parainfluenza, virus respiratorio sinciziale (RSV) e adenovirus. Oltre a questi noti agenti patogeni, i progressi nelle tecniche molecolari e genomiche hanno aumentato la nostra rilevazione e identificazione di nuovi virus respiratori che contribuiscono anche alle malattie respiratorie. C'è anche una rinnovata attenzione sui virus respiratori precedentemente considerati benigni, inclusi il rinovirus umano e i coronavirus, poiché vi sono prove crescenti che questi virus possono anche portare a malattie clinicamente gravi. L'influenza è una delle principali cause di decessi e ricoveri infettivi nei bambini e la pandemia H1N1 del 2009-10 è stata particolarmente grave nelle popolazioni più giovani.

Le malattie respiratorie possono essere causate da una varietà di microrganismi, in particolare da virus. Nonostante la frequenza e l'onere delle infezioni respiratorie acute in tutto il mondo e in tutti i gruppi di età, ci sono stati progressi limitati nella gestione del trattamento delle infezioni respiratorie da virus, a parte l'uso di farmaci anti-influenzali. Anche la capacità di prevenire le malattie respiratorie acute è stata più limitata, ad eccezione dell'uso del vaccino antinfluenzale. La disponibilità di un prodotto che può essere utilizzato con facilità, è a basso costo ma possiede un'attività antimicrobica e antivirale ad ampio spettro potrebbe svolgere un ruolo importante nel ridurre l'incidenza complessiva, la morbilità e la mortalità associate alle malattie respiratorie acute.

Inoltre, le infezioni delle vie respiratorie superiori sono la principale causa di malattia ambulatoriale nei professionisti militari statunitensi e rappresentano la principale causa singola di giornate lavorative perse nell'esercito. Sfortunatamente, queste infezioni non sono solo prevalenti, ma anche gravi, costituendo una causa primaria di ricovero per malattie infettive nel personale militare statunitense, compreso il personale di bordo e sottomarino della Marina e le nuove reclute presso le strutture di addestramento di base. I tirocinanti militari e le truppe appena mobilitate sono particolarmente soggetti a focolai epidemici di infezione delle vie respiratorie superiori a causa delle condizioni di vita affollate, degli ambienti di lavoro stressati e dell'esposizione a patogeni respiratori nelle aree endemiche. Inoltre, le malattie polmonari derivanti da infezioni onnipresenti hanno un impatto particolare in alta quota e in altri ambienti estremi comuni alle attività dell'aeronautica e della marina.

Oasis Health Care ha sviluppato una tecnologia e un prodotto che combina le capacità di barriera microbica con un agente anti-infettivo ad ampio spettro cetilpiridinio cloruro (CPC) allo 0,1%. Questa formulazione chiamata Halo è disponibile in commercio per il trattamento da banco della xerostomia. La formulazione in spray ha elevate proprietà di mucoadesione e prolungato tempo di ritenzione nel cavo orale. Il cloruro di cetilpiridinio come la clorexidina è un sale di ammonio quaternario. Tuttavia, poiché possiede alcuni vantaggi rispetto a quest'ultimo in quanto prende di mira i batteri patogeni risparmiando quelli benefici (vedi sotto). A causa della sua struttura chimica, il CPC dimostra una significativa attività antivirale soprattutto contro i virus respiratori (vedi sotto). Gli studi tossicologici non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità acuta o cronica in modelli animali o effetti irritanti e i collutori da banco contenenti cloruro di cetilpiridinio sono in commercio da oltre 45 anni. Ampliare le indicazioni per l'uso di una formulazione spray a base di cetilpiridinio (Halo) come potenziale formulazione per prevenire le infezioni da virus respiratori (raffreddore e influenza) è l'obiettivo a lungo termine. Questa proposta esaminerà l'effetto di Halo sulla frequenza e sulla durata delle infezioni respiratorie acute clinicamente evidenti e sul carico di virus respiratorio misurato mediante PCR in giovani adulti sani durante la stagione dei virus respiratori a Cleveland, Ohio.

Selezione e arruolamento dei partecipanti Iscrizione allo studio e ritiro Centodue partecipanti sani di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 18 e 45 anni, verranno arruolati in due gruppi. Si stima che 204 soggetti dovranno essere sottoposti a screening (2:1 screening per ammissibili) per arruolare 102 soggetti. Allo screening/arruolamento, i soggetti saranno stratificati in base al fatto che abbiano ricevuto la vaccinazione con virus dell'influenza inattivato o vivo. I soggetti saranno reclutati attraverso i consueti metodi approvati dall'IRB. Bambini, donne incinte, detenuti e altri soggetti vulnerabili non saranno iscritti.

Valutazioni cliniche / di laboratorio e programma di studio Screening / iscrizione Il consenso informato scritto sarà ottenuto prima di eseguire qualsiasi valutazione clinica. Come notato nella sezione sulla sicurezza:. il prodotto in studio ha un profilo di sicurezza accettabile e non presenta rischi tossicologici significativi per gli individui. La formulazione è composta da ingredienti con una lunga storia di utilizzo sicuro nei prodotti per l'igiene orale.

Verrà ottenuto un tampone faringeo e nasale posteriore per accertare organismi batterici e fungini al basale e una PCR multiplex per virus respiratori. Il prodotto dello studio (dopo la randomizzazione) verrà fornito fino alla successiva visita programmata, le procedure dello studio verranno nuovamente riviste, verranno fornite le informazioni di contatto per raggiungere il personale dello studio e verranno distribuiti i diari dello studio. Verranno presi appuntamenti per la prima valutazione mensile.

Visite di follow-up programmate Durante queste visite, sarà ottenuta una storia medica a intervalli e farmaci concomitanti. Saranno accertate le reazioni avverse richieste e non richieste. I diari di studio saranno rivisti con i partecipanti. Un esame orofaringeo sarà condotto dai medici dello studio e, se indicato, verrà eseguito un esame fisico più completo orientato ai sintomi. Ad ogni visita verrà prelevato un tampone faringeo e nasale posteriore per accertare organismi batterici e fungini e una PCR multiplex per virus respiratori. L'arruolamento e la visita intermedia verranno analizzati in tempo reale i tamponi faringei e nasali, tutti gli altri tamponi verranno conservati per un utilizzo futuro determinato dal finanziamento. Le bottiglie di studio saranno raccolte e contate. Il prodotto dello studio sarà fornito fino alla prossima visita programmata, le procedure dello studio saranno nuovamente riviste e le informazioni di contatto per raggiungere il personale dello studio saranno rivisitate. Verranno presi appuntamenti per la prossima valutazione mensile.

Visita di studio finale Questa visita di studio sarà condotta entro 2 mesi dal completamento dell'ultima dose di Halo/Placebo. A questa visita, sarà ottenuta una storia medica a intervalli e farmaci concomitanti. Saranno accertate le reazioni avverse richieste e non richieste. Un esame orofaringeo sarà condotto dai medici dello studio e, se indicato, verrà eseguito un esame fisico più completo orientato ai sintomi.

Visite intermedie I soggetti saranno istruiti a contattare il personale dello studio nel caso in cui sviluppino una malattia respiratoria superiore acuta come definita sopra entro 72 ore dall'insorgenza di sintomi e segni (ciò consente i fine settimana e le vacanze). A queste visite, sarà ottenuta una storia medica dell'intervallo e dei farmaci concomitanti. Saranno accertate le reazioni avverse richieste e non richieste. Un esame orofaringeo sarà condotto dai medici dello studio e, se indicato, verrà eseguito un esame fisico più completo orientato ai sintomi. Se si osserva o si sospetta una faringite con essudato, verrà eseguito uno screening rapido per streptococco di gruppo A (GAS). I soggetti positivi per l'infezione da streptococco di gruppo A riceveranno una prescrizione per gli antibiotici appropriati e un rinvio per le cure di follow-up, se necessario. Se le persone presentano sintomi e segni di febbre influenzale acuta, mal di gola, mialgia, mal di testa e brividi, saranno testate per l'influenza e prescritto Tamiflu secondo necessità. Verrà ottenuto un tampone faringeo e nasale posteriore per accertare organismi batterici e fungini al basale e una PCR multiplex per virus respiratori. Verranno registrate tutte le visite all'ambulatorio medico, al pronto soccorso, al centro di cure urgenti o la necessità di ricovero. I soggetti saranno attentamente istruiti a registrare la durata di ciascun sintomo e segno da registrare nei diari forniti dallo studio.

Analisi statistica Calcoli delle dimensioni del campione Inizialmente, i risultati primari nel gruppo di controllo rispetto al gruppo di trattamento verranno confrontati utilizzando il test t per campioni indipendenti e questa tecnica è stata utilizzata per stimare le dimensioni del campione. In particolare, i calcoli della dimensione del campione sono stati effettuati assumendo che i due gruppi fossero di uguale dimensione e che l'assegnazione casuale fosse bilanciata. Inoltre, si è ipotizzato che nel gruppo di controllo si sarebbero verificati in media 2 eventi, in contrasto con una media di 1,5 eventi nel gruppo trattato (SD = 1), e che la durata media della malattia sarebbe stata di 4 giorni e 3 giorni nel gruppo trattato. i gruppi di controllo e trattati, rispettivamente (SD = 2). Considerando alfa pari a 0,05, una dimensione del campione di 23 per gruppo consentirebbe di rilevare una differenza del 25% negli esiti primari tra i due gruppi con una potenza dell'80%. La dimensione del campione è stata aumentata a 51 per gruppo per tenere conto delle potenziali perdite al follow-up.

29 Randomizzazione In base al fatto che i partecipanti allo studio arruolati abbiano ricevuto qualsiasi tipo di vaccino antinfluenzale negli ultimi 3 mesi, i partecipanti saranno classificati come riceventi e non riceventi del vaccino antinfluenzale. All'interno di ciascuna categoria, verranno assegnati in modo casuale al gruppo di controllo o al gruppo di trattamento. L'assegnazione sarà bilanciata in modo da assegnare un numero uguale a ciascun gruppo.

Analisi ad interim Gli investigatori effettueranno un'analisi ad interim quando tutti i pazienti reclutati saranno stati seguiti per un mese e mezzo. Poiché si tratta di uno studio pilota, questa analisi sarà condotta a un livello di significatività rigoroso.

Analisi statistica Verranno utilizzate tecniche standard di statistica descrittiva per confrontare dati demografici e altre caratteristiche dei pazienti nei due gruppi di trattamento. Poiché un ulteriore obiettivo di questo studio pilota è quello di ottenere stime accurate dei momenti delle distribuzioni delle variabili di risultato, verranno forniti anche gli intervalli di confidenza. Verranno generati riepiloghi descrittivi del numero di eventi e della durata dell'infezione per i due gruppi. Come affermato in precedenza, il test t verrà utilizzato per confrontare le stime del numero medio di eventi per persona e la durata media della malattia tra i due gruppi. Nella misura in cui la piccola dimensione del campione lo consente, i ricercatori utilizzeranno tecniche di regressione per i dati di conteggio, utilizzando SAS GENMOD, per modellare il numero di eventi per persona aggiustando per le covariate rilevanti.