En pilotstudie av sikkerheten, toleransen og effektiviteten til Halo

Betydning og bakgrunn Luftveissykdom er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden og står for ca. 4 millioner dødsfall over hele verden. Astma, lungebetennelse og akutt bronkiolitt står for nesten 22 % av alle pediatriske sykehusinnleggelser i USA. Lungebetennelse er fortsatt blant de ti beste årsakene til innleggelse i alle aldersgrupper i USA. Mye av disse er direkte forårsaket av eller utløst av luftveisvirus inkludert influensa, parainfluensa, respiratorisk syncytialvirus (RSV) og adenovirus. I tillegg til disse velkjente patogenene, har fremskritt innen molekylære og genomiske teknikker økt vår påvisning og identifisering av nye luftveisvirus som også bidrar til luftveissykdommer. Det er også fornyet oppmerksomhet på respiratoriske virus som tidligere ble ansett som godartede, inkludert humant rhinovirus og koronavirus, ettersom det er økende bevis på at disse virusene også kan føre til klinisk alvorlig sykdom. Influensa er en av de viktigste årsakene til infeksjonsrelaterte dødsfall og sykehusinnleggelser hos barn, og H1N1-pandemien 2009-10 var spesielt alvorlig i yngre populasjoner.

Luftveissykdom kan være forårsaket av en rekke mikroorganismer, spesielt virus. Til tross for hyppigheten og byrden av akutte luftveisinfeksjoner over hele verden og på tvers av alle aldersgrupper, har det vært begrenset fremgang i behandlingen av behandling av luftveisvirusinfeksjoner bortsett fra bruken av anti-influensamedisiner. Evnen til å forebygge akutt luftveissykdom har også vært mer begrenset bortsett fra bruk av influensavaksine. Tilgjengeligheten av et produkt som kan brukes med letthet, er lavpris, men har bredspektret antimikrobiell aktivitet og antiviral aktivitet kan spille en viktig rolle i å redusere den totale forekomsten, sykelighet og dødelighet assosiert med akutt luftveissykdom.

Videre er øvre luftveisinfeksjoner den ledende årsaken til poliklinisk sykdom hos amerikansk militærpersonell og tjener som den største enkeltårsaken til tapte arbeidsdager i militæret. Dessverre er disse infeksjonene ikke bare utbredt, men også alvorlige, og utgjør en primær årsak til sykehusinnleggelse for infeksjonssykdommer hos amerikansk militærpersonell, inkludert marinens skips- og ubåtpersonell, og nye rekrutter ved grunnleggende treningsfasiliteter. Militære praktikanter og nylig mobiliserte tropper er spesielt utsatt for epidemiske utbrudd av øvre luftveisinfeksjoner på grunn av deres overfylte leveforhold, stressede arbeidsmiljøer og eksponering for luftveispatogener i sykdomsendemiske områder. I tillegg er lungesykdommen som er et resultat av allestedsnærværende infeksjoner spesielt virkningsfulle i store høyder og andre ekstreme miljøer som er felles for aktiviteter i luftforsvaret/sjøforsvaret.

Oasis Health Care har utviklet en teknologi og et produkt som kombinerer mikrobiell barriereevne sammen med et bredspektret anti-infeksiøst middel cetylpyridiniumklorid (CPC) på 0,1 %. Denne formuleringen kalt Halo er kommersielt tilgjengelig for reseptfri behandling av xerostomi. Sprayformuleringen har høye mucoadhesjonsegenskaper og forlenget retensjonstid i munnhulen. Cetylpyridiniumklorid som klorheksidin er et kvartært ammoniumsalt. På grunn av det har den imidlertid visse fordeler fremfor sistnevnte ved at den retter seg mot patogene bakterier mens den sparer fordelaktige (se nedenfor). På grunn av sin kjemiske struktur, viser CPC betydelig antiviral aktivitet, spesielt mot luftveisvirus (se nedenfor). Toksikologiske studier har ikke vist noen tegn på akutt eller kronisk toksisitet i dyremodeller eller irriterende effekt, og reseptfrie munnvann som inneholder cetylpyridiniumklorid har vært markedsført i over 45 år. Å utvide indikasjonene for bruk av en cetylpyridinium-basert sprayformulering (Halo) som en potensiell formulering for å forhindre luftveisvirusinfeksjoner (forkjølelse og influensa) er det langsiktige målet. Dette forslaget vil undersøke effekten av Halo på frekvensen og varigheten av klinisk tilsynelatende akutte luftveisinfeksjoner og på respiratorisk virusbelastning målt ved PCR hos unge friske voksne gjennom respirasjonsvirussesongen i Cleveland, Ohio.

Utvelgelse og påmelding av deltakere Studiepåmelding og uttak. Hundreto friske mannlige og kvinnelige deltakere i alderen 18-45 vil bli registrert i to grupper. Det er anslått at 204 forsøkspersoner må screenes (2:1 screenet for å være kvalifisert) for å registrere 102 forsøkspersoner. Ved screening/innmelding vil forsøkspersonene bli stratifisert om de har fått inaktivert eller levende influensavirusvaksinasjon. Emner vil bli rekruttert gjennom vanlige IRB-godkjente metoder. Barn, gravide, fanger og andre sårbare personer vil ikke bli registrert.

Kliniske/laboratorieevalueringer og studieplan Screening/påmelding Skriftlig informert samtykke vil innhentes før noen kliniske evalueringer utføres. Som nevnt i sikkerhetsdelen:. studieproduktet har en akseptabel sikkerhetsprofil og utgjør ingen signifikant toksikologisk risiko for individer. Formuleringen består av ingredienser med en lang historie med sikker bruk i orale helseprodukter.

En posterior svelg- og nasal vattpinne vil bli tatt for å fastslå baseline bakterielle og sopporganismer og en multipleks PCR for luftveisvirus. Studieprodukt (etter randomisering) vil bli gitt frem til neste planlagte besøk, studieprosedyrer vil bli gjennomgått igjen, kontaktinformasjon for å nå studiepersonell vil bli gitt, og studiedagbøker vil bli distribuert. Det vil bli avtalt time for 1. månedsevaluering.

Planlagte oppfølgingsbesøk Ved disse besøkene vil det bli innhentet en intervallmedisinsk og samtidig medisineringshistorie. Oppfordrede og uønskede bivirkninger vil bli konstatert. Studiedagbøkene vil bli gjennomgått med deltakerne. En orofaryngeal undersøkelse vil bli utført av studieklinikere og en mer omfattende symptomrettet fysisk undersøkelse vil bli utført hvis indisert. En posterior svelg- og nesepinne vil bli tatt ved hvert besøk for å fastslå bakterie- og sopporganismer og en multipleks PCR for luftveisvirus. Innmeldingen og det midlertidige besøket av svelg- og neseprøver vil bli analysert i sanntid, alle andre vattpinner vil bli lagret for fremtidig bruk bestemt av finansiering. Studieflasker vil bli samlet inn og talt. Studieproduktet vil bli gitt frem til neste planlagte besøk, studieprosedyrene vil bli gjennomgått på nytt, og kontaktinformasjon for å nå studiepersonell vil bli besøkt på nytt. Avtaler for neste månedlige evaluering vil bli gjort.

Endelig studiebesøk Dette studiebesøket vil bli gjennomført innen 2 måneder etter fullført siste dose av Halo/Placebo. Ved dette besøket vil en intervallmedisinsk og samtidig medisineringshistorie bli innhentet. Oppfordrede og uønskede bivirkninger vil bli konstatert. En orofaryngeal undersøkelse vil bli utført av studieklinikere og en mer omfattende symptomrettet fysisk undersøkelse vil bli utført hvis indisert.

Interimsbesøk Deltagerne vil bli bedt om å kontakte studiepersonell i tilfelle de utvikler en akutt øvre luftveissykdom som definert ovenfor innen 72 timer etter debut av symptomer og tegn (dette tillater helger og helligdager). Ved disse besøkene vil en intervallmedisinsk og samtidig medisineringshistorie bli innhentet. Oppfordrede og uønskede bivirkninger vil bli konstatert. En orofaryngeal undersøkelse vil bli utført av studieklinikere og en mer omfattende symptomrettet fysisk undersøkelse vil bli utført hvis indisert. Hvis faryngitt med ekssudat observeres eller mistenkes, vil en rask gruppe A streptokokk (GAS) screening bli utført. Pasienter som er positive for gruppe A streptokokkinfeksjon vil få resept på passende antibiotika og henvisning til oppfølging etter behov. Hvis individer har symptomer og tegn på akutt influensafeber, sår hals, myalgi, hodepine og frysninger, vil de bli testet for influensa og foreskrevet Tamiflu etter behov. En posterior svelg- og nasal vattpinne vil bli tatt for å fastslå baseline bakterielle og sopporganismer og en multipleks PCR for luftveisvirus. Ethvert besøk på legekontor, akuttmottak, akuttmottak eller behov for sykehusinnleggelse vil bli registrert. Forsøkspersonene vil bli nøye instruert om å registrere varigheten av hvert symptom og tegn som skal registreres i dagbøkene som leveres av studien.

Statistisk analyse Prøvestørrelsesberegninger Til å begynne med vil primære utfall i kontrollgruppen vs. behandlingsgruppen sammenlignes ved å bruke t-testen for uavhengige prøver, og denne teknikken ble brukt til å estimere prøvestørrelser. Konkret ble det utført utvalgsstørrelsesberegninger forutsatt at de to gruppene vil være like store og at den tilfeldige tildelingen blir balansert. Videre ble det antatt at et gjennomsnitt på 2 hendelser ville forekomme i kontrollgruppen, i motsetning til et gjennomsnitt på 1,5 hendelser i den behandlede gruppen (SD = 1), og at gjennomsnittlig varighet av sykdom ville være 4 dager og 3 dager i henholdsvis kontrollgruppen og den behandlede gruppen (SD = 2). Hvis alfa er 0,05, vil en prøvestørrelse på 23 per gruppe tillate påvisning av en 25 % forskjell i primære utfall mellom de to gruppene med 80 % kraft. Utvalgsstørrelsen ble økt til 51 per gruppe for å ta høyde for potensielle tap ved oppfølging.

29 Randomisering Basert på om de påmeldte studiedeltakerne har fått noen form for influensasprøyte i løpet av de siste 3 månedene, vil deltakerne bli klassifisert som influensavaksinemottakere og ikke-mottakere. Innenfor hver kategori vil de bli tilfeldig tildelt kontrollgruppen eller behandlingsgruppen. Oppgaven vil balanseres slik at det tildeles like tall til hver gruppe.

Interimanalyse Etterforskerne vil gjennomføre en interimsanalyse når alle pasientene som er rekruttert har blitt fulgt i halvannen måned. Siden dette er en pilotstudie, vil denne analysen bli utført på et strengt nivå av betydning.

Statistisk analyse Standardteknikker for beskrivende statistikk vil bli brukt for å sammenligne demografi og andre pasientkarakteristikker i de to behandlingsgruppene. Siden et ekstra fokus i denne pilotstudien er å oppnå nøyaktige estimater av momentene for fordelingene av utfallsvariablene, vil det også bli gitt konfidensintervaller. Det vil bli generert beskrivende oppsummeringer av antall hendelser og varighet av infeksjon for de to gruppene. Som nevnt ovenfor vil t-testen brukes til å sammenligne estimater av gjennomsnittlig antall hendelser per person samt gjennomsnittlig sykdomsvarighet mellom de to gruppene. I den grad den lille utvalgsstørrelsen tillater det, vil etterforskerne bruke regresjonsteknikker for telledata, ved å bruke SAS GENMOD, for å modellere antall hendelser per person ved å justere for relevante kovariater.