Een pilotstudie naar de veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit van Halo

Betekenis en achtergrond Aandoening van de luchtwegen is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit en is verantwoordelijk voor ongeveer 4 miljoen sterfgevallen wereldwijd. Astma, longontsteking en acute bronchiolitis zijn goed voor bijna 22% van alle pediatrische ziekenhuisopnames in de Verenigde Staten. Longontsteking blijft in de top tien van oorzaken voor opname in alle leeftijdsgroepen in de Verenigde Staten. Veel daarvan worden direct veroorzaakt door of getriggerd door respiratoire virussen, waaronder influenza, para-influenza, respiratoir syncytieel virus (RSV) en adenovirus. Naast deze bekende ziekteverwekkers hebben vorderingen in moleculaire en genomische technieken onze detectie en identificatie van nieuwe respiratoire virussen, die ook bijdragen aan respiratoire aandoeningen, vergroot. Er is ook hernieuwde aandacht voor respiratoire virussen die voorheen als goedaardig werden beschouwd, waaronder het menselijke rhinovirus en coronavirussen, aangezien er steeds meer aanwijzingen zijn dat deze virussen ook kunnen leiden tot klinisch ernstige ziekten. Influenza is een van de belangrijkste oorzaken van infectiegerelateerde sterfgevallen en ziekenhuisopnames bij kinderen en de H1N1-pandemie van 2009-2010 was vooral ernstig bij jongere bevolkingsgroepen.

Luchtwegaandoeningen kunnen worden veroorzaakt door een verscheidenheid aan micro-organismen, met name virussen. Ondanks de frequentie en de last van acute luchtweginfecties wereldwijd en in alle leeftijdsgroepen, is er naast het gebruik van anti-influenzamedicijnen beperkte vooruitgang geboekt bij de behandeling van luchtweginfecties. Het vermogen om acute luchtwegaandoeningen te voorkomen is ook beperkter geweest, behalve bij het gebruik van het griepvaccin. De beschikbaarheid van een product dat gemakkelijk kan worden gebruikt, goedkoop is maar een breed spectrum aan antimicrobiële en antivirale activiteit bezit, zou een belangrijke rol kunnen spelen bij het verminderen van het algemene optreden, de morbiditeit en de mortaliteit die gepaard gaan met acute luchtwegaandoeningen.

Bovendien zijn infecties van de bovenste luchtwegen de belangrijkste oorzaak van poliklinische ziekte bij Amerikaanse militaire professionals en dienen ze als de grootste oorzaak van verloren werkdagen in het leger. Helaas komen deze infecties niet alleen veel voor, maar zijn ze ook ernstig, en vormen ze een primaire oorzaak van ziekenhuisopname voor infectieziekten bij Amerikaanse militairen, waaronder personeel aan boord van de marine en onderzeeërs, en nieuwe rekruten in basisopleidingsfaciliteiten. Vooral militairen in opleiding en pas gemobiliseerde troepen zijn het slachtoffer van epidemische uitbraken van bovenste luchtweginfecties vanwege hun overvolle leefomstandigheden, gestresste werkomgevingen en blootstelling aan ziekteverwekkers van de luchtwegen in ziekte-endemische gebieden. Bovendien is de longziekte die het gevolg is van alomtegenwoordige infecties met name van invloed op grote hoogten en andere extreme omgevingen die vaak voorkomen bij activiteiten van de luchtmacht/marine.

Oasis Health Care heeft een technologie en product ontwikkeld die microbiële barrièremogelijkheden combineert met een breedspectrum anti-infectiemiddel cetylpyridiniumchloride (CPC) van 0,1%. Deze formulering genaamd Halo is in de handel verkrijgbaar voor de vrij verkrijgbare behandeling van xerostomie. De sprayformulering heeft hoge mucoadhesie-eigenschappen en verlengde retentietijd in de mondholte. Cetylpyridiniumchloride is net als chloorhexidine een quaternair ammoniumzout. Het heeft echter bepaalde voordelen ten opzichte van laatstgenoemde omdat het zich richt op pathogene bacteriën en de nuttige bacteriën spaart (zie hieronder). Vanwege zijn chemische structuur vertoont CPC een aanzienlijke antivirale activiteit, vooral tegen respiratoire virussen (zie hieronder). Toxicologische studies hebben geen bewijs van acute of chronische toxiciteit in diermodellen of irriterend effect aangetoond, en vrij verkrijgbare mondspoelingen die cetylpyridiniumchloride bevatten, worden al meer dan 45 jaar op de markt gebracht. Het doel op lange termijn is het uitbreiden van de indicaties voor het gebruik van een op cetylpyridinium gebaseerde sprayformulering (Halo) als een mogelijke formulering om luchtwegvirusinfecties (verkoudheid en griep) te voorkomen. Dit voorstel onderzoekt het effect van Halo op de frequentie en duur van klinisch duidelijke acute luchtweginfecties en op de belasting van het ademhalingsvirus, zoals gemeten door middel van PCR bij jonge, gezonde volwassenen tijdens het ademhalingsvirusseizoen in Cleveland, Ohio.

Selectie en inschrijving van deelnemers Inschrijving en terugtrekking van de studie Honderdtwee gezonde mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de leeftijd van 18-45 jaar zullen in twee groepen worden ingeschreven. Geschat wordt dat er 204 proefpersonen moeten worden gescreend (2:1 gescreend om in aanmerking te komen) om 102 proefpersonen in te schrijven. Bij screening/inschrijving zullen de proefpersonen gestratificeerd worden naargelang ze een geïnactiveerde of een levende griepvaccinatie hebben gekregen. Onderwerpen zullen worden geworven via gebruikelijke IRB-goedgekeurde methoden. Kinderen, zwangere vrouwen, gevangenen en andere kwetsbare personen worden niet ingeschreven.

Klinische/laboratoriumevaluaties en studieschema Screening/inschrijving Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen voordat klinische evaluaties worden uitgevoerd. Zoals opgemerkt in het veiligheidsgedeelte:. het onderzoeksproduct heeft een aanvaardbaar veiligheidsprofiel en vormt geen significant toxicologisch risico voor individuen. De formulering bestaat uit ingrediënten met een lange geschiedenis van veilig gebruik in mondverzorgingsproducten.

Een posterieur farynx- en neusuitstrijkje zal worden verkregen om basislijn bacteriële en schimmelorganismen vast te stellen en een multiplex-PCR voor respiratoire virussen. Studieproduct (na randomisatie) zal worden verstrekt tot het volgende geplande bezoek, studieprocedures zullen opnieuw worden beoordeeld, contactgegevens voor het bereiken van onderzoekspersoneel zullen worden verstrekt en studiedagboeken zullen worden verspreid. Afspraken voor de 1e maandelijkse evaluatie worden gemaakt.

Geplande follow-upbezoeken Bij deze bezoeken zal een tussentijdse medische en gelijktijdige medicatiegeschiedenis worden verkregen. Gevraagde en ongevraagde bijwerkingen zullen worden vastgesteld. De studiedagboeken worden met de deelnemers doorgenomen. Een orofaryngeaal onderzoek zal worden uitgevoerd door onderzoeksartsen en een vollediger symptoomgericht lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd indien geïndiceerd. Bij elk bezoek wordt een achterste farynx- en neusuitstrijkje verkregen om bacteriële en schimmelorganismen vast te stellen en een multiplex-PCR voor respiratoire virussen. De keel- en neusuitstrijkjes voor inschrijving en tussentijds bezoek zullen in realtime worden geanalyseerd, alle andere uitstrijkjes zullen worden opgeslagen voor toekomstig gebruik, afhankelijk van de financiering. Studieflessen worden verzameld en geteld. Het studieproduct zal worden verstrekt tot het volgende geplande bezoek, de onderzoeksprocedures zullen opnieuw worden beoordeeld en de contactgegevens voor het bereiken van het onderzoekspersoneel zullen opnieuw worden bekeken. Afspraken voor de volgende maandelijkse evaluatie worden gemaakt.

Laatste studiebezoek Dit studiebezoek vindt plaats binnen 2 maanden na voltooiing van de laatste dosis Halo/Placebo. Tijdens dit bezoek zal een tussentijdse medische en gelijktijdige medicatiegeschiedenis worden verkregen. Gevraagde en ongevraagde bijwerkingen zullen worden vastgesteld. Een orofaryngeaal onderzoek zal worden uitgevoerd door onderzoeksartsen en een vollediger symptoomgericht lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd indien geïndiceerd.

Tussentijdse bezoeken De proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om contact op te nemen met het studiepersoneel in het geval dat ze binnen 72 uur na het begin van de symptomen en tekenen een acute aandoening van de bovenste luchtwegen krijgen, zoals hierboven gedefinieerd (dit houdt rekening met weekends en vakanties). Tijdens deze bezoeken zal een tussentijdse medische en gelijktijdige medicatiegeschiedenis worden verkregen. Gevraagde en ongevraagde bijwerkingen zullen worden vastgesteld. Een orofaryngeaal onderzoek zal worden uitgevoerd door onderzoeksartsen en een vollediger symptoomgericht lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd indien geïndiceerd. Als faryngitis met exsudaat wordt waargenomen of vermoed, wordt een snelle groep A-streptokokkenscreening (GAS) uitgevoerd. Proefpersonen die positief zijn voor groep A-streptokokkeninfectie krijgen een recept voor geschikte antibiotica en indien nodig een verwijzing voor nazorg. Als personen zich presenteren met symptomen en tekenen van acute griepkoorts, keelpijn, spierpijn, hoofdpijn en koude rillingen, zullen ze worden getest op griep en indien nodig Tamiflu worden voorgeschreven. Een posterieur farynx- en neusuitstrijkje zal worden verkregen om basislijn bacteriële en schimmelorganismen vast te stellen en een multiplex-PCR voor respiratoire virussen. Elk bezoek aan het kantoor van een arts, de afdeling spoedeisende hulp, het spoedeisende hulpcentrum of de noodzaak van ziekenhuisopname wordt geregistreerd. Proefpersonen zullen zorgvuldig worden geïnstrueerd om de duur van elk symptoom en teken te noteren om te noteren in de door de studie verstrekte dagboeken.

Statistische analyse Berekeningen van de steekproefomvang Aanvankelijk zullen de primaire uitkomsten in de controlegroep versus de behandelingsgroep worden vergeleken met behulp van de t-toets voor onafhankelijke steekproeven, en deze techniek werd gebruikt om de steekproefomvang te schatten. Specifiek werden berekeningen van de steekproefomvang uitgevoerd, ervan uitgaande dat de twee groepen even groot zullen zijn en dat de willekeurige toewijzing evenwichtig zal zijn. Verder werd aangenomen dat er gemiddeld 2 voorvallen zouden optreden in de controlegroep, in tegenstelling tot gemiddeld 1,5 voorvallen in de behandelde groep (SD = 1), en dat de gemiddelde ziekteduur 4 dagen zou zijn en 3 dagen in de behandelde groep. respectievelijk de controlegroep en de behandelde groep (SD = 2). Als alfa 0,05 is, zou een steekproefomvang van 23 per groep de detectie van een verschil van 25% in primaire uitkomsten tussen de twee groepen met een vermogen van 80% mogelijk maken. De steekproefomvang werd verhoogd tot 51 per groep om rekening te houden met mogelijke verliezen voor follow-up.

29 Randomisatie Op basis van het feit of de ingeschreven studiedeelnemers in de afgelopen 3 maanden een soort griepprik hebben gekregen, worden de deelnemers geclassificeerd als ontvangers van het griepvaccin en niet-ontvangers. Binnen elke categorie worden ze willekeurig toegewezen aan de controlegroep of behandelingsgroep. De toewijzing is evenwichtig, zodat elke groep evenveel krijgt.

Tussentijdse analyse De onderzoekers voeren een tussentijdse analyse uit als alle geworven patiënten anderhalve maand zijn gevolgd. Aangezien dit een pilotstudie is, zal deze analyse worden uitgevoerd op een strikt significantieniveau.

Statistische analyse Standaardtechnieken van beschrijvende statistiek zullen worden gebruikt om demografische gegevens en andere patiëntkenmerken in de twee behandelingsgroepen te vergelijken. Aangezien een extra focus van deze pilotstudie is om nauwkeurige schattingen te verkrijgen van de momenten van de verdeling van de uitkomstvariabelen, zullen ook betrouwbaarheidsintervallen worden verstrekt. Beschrijvende samenvattingen van het aantal gebeurtenissen en de duur van de infectie zullen voor de twee groepen worden gegenereerd. Zoals hierboven vermeld, zal de t-toets worden gebruikt om schattingen van het gemiddelde aantal gebeurtenissen per persoon en de gemiddelde ziekteduur tussen de twee groepen te vergelijken. Voor zover de kleine steekproefomvang dit toelaat, zullen de onderzoekers regressietechnieken gebruiken voor telgegevens, met behulp van SAS GENNOD, om het aantal gebeurtenissen per persoon te modelleren, gecorrigeerd voor relevante covariaten.