鎌状赤血球症の肺高血圧症におけるマシテンタン (MENSCH)

背景と根拠:

鎌状赤血球症 (SCD) は、世界中で年間 250,000 人の出生に影響を及ぼし、現在 70 ～ 80,000 人の患者が米国に居住しています。 古典的には遺伝性ヘモグロビン症と考えられていますが、臨床合併症のほとんどは病因が血管にあり、肺症状が罹患率と死亡率の主な原因です。 そのような肺合併症の 1 つである肺高血圧症 (PH) は、SCD 成人の 6 ～ 10.5% に発生し、4 年生存率は 60% です。 SCD における PH の特定の治療法は存在せず、この分野で臨床的に非常に必要とされている分野です。

SCD の PH における肺血管拡張薬の臨床試験には問題がありました。 これまでに、この集団で完了した従来の肺動脈性肺高血圧症 (PAH) 薬の無作為化プラセボ対照試験はありません。 3 つの無作為化プラセボ対照試験が以前に実施されました。 2 つは、右心カテーテル検査 (RHC) で定義された肺血管抵抗 (PVR) の上昇が正常な肺毛細血管楔入圧 (PCWP) (ASSET-1 試験) または肺静脈高血圧症 (PVH) の SCD 患者を対象に、ボセンタンによる治療をプラセボと比較しました。 PVR > 100 dynes.sec/cm5 の場合 （ASSET-2トライアル）。 ASSET-1 では 14 人の被験者のみ、ASSET-2 では 12 人の患者を無作為化した後、患者の登録が遅かったため、試験は途中で終了しました。 登録された患者はごくわずかでしたが、明らかな毒性の問題はありませんでした。 3 つ目の試験である Walk-PHaSST (シルデナフィル療法による肺高血圧症および鎌状赤血球症) では、TRV が 2.7m/s 以上の SCD 患者を対象に、シルデナフィルの安全性と有効性をプラセボと比較しました。 74 人 (対象 132 人中) の被験者が登録された後、主に痛みによる入院など、シルデナフィル群で深刻な有害事象が増加したため、研究は時期尚早に中止されました。

これらの試行の失敗には、いくつかの可能な説明があります。

1. SCD における PH の血行動態は、一連の異常を反映しています。 SCD 患者の PH の約 40 ～ 50% は、他の形態の PAH と同様の血行動態を示します。平均肺動脈圧 > 25 mmHg、正常な左側充満圧 (PCWP または左心室拡張終期圧 < 15 mmHg)、および PVR の上昇。 しかし、SCD 患者の PH の少なくとも 50% は、通常、左心室の拡張機能障害が原因で、少なくともある程度の PVH を持っています。 上昇した PVR が SCD の PH でどのように定義されるかについては、議論の余地があります。 通常、PAH の他の形態では、3 ウッド単位または 240 dynes.sec/cm5 として定義されます。 これは、120 ～ 160 dynes.sec/cm5 の通常の PVR を反映しています。 SCD では、これらの患者で観察される貧血による心拍出量の上昇により、ベースライン PVR は 60 ～ 100 dynes.sec/cm5 になります 160 dynes.sec/cm5 の PVR を示唆 または 2 木材単位がより適切な値かもしれません。
2. NIH によると、SCD は米国ではまれな疾患であると考えられています。 SCD の PAH はおそらく HbSS 成人の 2 ～ 4% にしか発生しないため、米国の多くのセンターでは、最良の状況下でも、登録に適格な患者が少数 (10 人未満) しかいません。 SCD 患者は多くの場合、臨床試験への参加を制限する併存疾患を持っているため、この数がさらに減少することがよくあります。
3. SCD における PH の疫学は、過去 10 ～ 15 年にわたって進化してきました。 多数の研究により、心エコー検査による肺動脈収縮期圧 (PASP) の上昇が、三尖弁逆流ジェット速度 (TRV) の上昇によって反映されることが、HbSS の 1/3 および HbSC の成人の 10 ～ 28% に存在することが示されました。 ただし、TRV の上昇は、SCD の PH の約 25% の正の予測値しかありません。 SCD における PH の診断を確認するための右心カテーテル検査の必要性は、過去数年間にわたって臨床的に受け入れられてきただけであり、以前の臨床試験が実施されたとき、これはこれらの患者の PH 検査の標準的な部分ではありませんでした。

無作為化試験の重大な制限を考慮して、臨床ガイドライン委員会は、PVRが上昇し、PCWPが正常なSCD患者に標的PAH療法が適応されるかどうかに関する判断は、グループ1のPAH集団からの間接的な証拠と私たち自身の臨床経験によって通知されるべきであると決定しました. グループ 1 の PAH 患者では、無作為化試験のメタアナリシスによって、PAH 療法が運動能力、機能状態、症状、心肺血行動態、転帰を一貫して改善することが十分に確立されています。 この間接的な証拠は、RHCで確認された前毛細血管PHを有するSCD患者がボセンタン、シルデナフィル、および/またはエポプロステノールによる標的PAH療法を受けた4つのケースシリーズによって裏付けられています。 標的PAH療法は運動能力の改善と関連しており、6分間の歩行距離はベースラインより41～144m増加しました。 平均肺動脈圧 (PAP)、PVR、心係数も改善されましたが、これらのパラメータは少数の患者でしか測定されませんでした。 ベネフィットの大きさは、症状のある患者の間で最大でした。 最も一般的な副作用は、頭痛 (15%) と末梢浮腫 (21%) でした。トランスアミナーゼの上昇は、エンドセリン受容体拮抗薬治療中の患者の 14% で報告されました。 これらの結果とシルデナフィルの使用に関連する罹患率の増加に基づいて、PVR、正常な PCWP の著しい上昇、および関連する症状。

PAH の治療に対するマシテンタンの FDA 承認は、SCD におけるこの薬剤の使用を研究するためのユニークな機会を表しています。 エンドセリン-1 は、SCD における血管収縮の重要なメディエーターとして長い間確立されており [19、20]、より最近の研究では、SCD における PH のマウスモデルにおけるこの分子の役割が示唆されています [21]。 PH と TRV の上昇はどちらも SCD の死亡率の独立した危険因子であり [1、2、9、22]、SCD 患者の死亡年齢の中央値は PH 診断に関係なく 50 歳であるため、治療的に変化させる可能性があります。この結果は、この疾患において非常に重要です。 SCD における PH の診断と治療のための米国胸部学会後援の臨床ガイドライン (さらに、肺高血圧症協会と米国胸部医師会によって承認された) の発行により、臨床試験の可能性に再度取り組むタイミングこの集団での PAH 療法は完璧です。 試験から収集した情報を利用して、マシテンタンを使用した臨床試験を具体的に設計し、この治療法に最も反応する可能性が高い SCD 患者を治療することを提案します。共存する左側心疾患のない PAH 様の血行動態を有する患者。

仮説:

1. マシテンタンは、鎌状赤血球症のPAH患者の治療に安全です
2. マシテンタンは、鎌状赤血球症の前毛細血管性肺高血圧症患者の血行動態、運動能力、生活の質を改善します
3. マシテンタンの長期使用は、鎌状赤血球症と肺高血圧症の患者の生存率を改善します

研究デザイン:

血行動態が肺動脈性肺高血圧症と一致する SCD 患者を対象に、マシテンタンの 16 週間の前向き非盲検第 II 相臨床試験を実施すること。

この研究には10人の患者を登録する予定です。 登録されたすべての患者は、治療期間全体にわたって毎日10 mgのマシテンタンで治療されます。

この調査は、次の 3 つの連続した期間で構成されています。

スクリーニング期間/ベースライン研究:

この期間は、最初のスクリーニング訪問から始まり、治験薬の開始で完了する、最大30日間です。

治療期間：

これは、ベースライン訪問である訪問 2 で開始され、治療の 16 週間の終わりまで、または治療の早期中止の場合はそれ以前まで続きます。 この期間中、最初の訪問時に安全性評価が行われ、続いて 4、8、12、16 週目に安全性と有効性を評価するための訪問が行われます。

治療後の研究期間:

これは、治療期間の完了後 30 日間続き、投薬の安全性をさらに評価することができます。

上映期間：

インフォームドコンセントを取得した後、患者はスクリーニングプロトコルを受けます。これには、ベースラインの人口統計 (性別、年齢、人種、民族性、身長、体重) の評価、および女性患者が出産していない理由の評価が含まれます。必要に応じて可能性。 次のデータが取得されます。

1. 病歴-含めるには：

   1. SCD関連の合併症（脳卒中、AVN、持続勃起症、下肢潰瘍など）
   2. 血管閉塞性クリーゼと入院の頻度
   3. 輸血の頻度
   4. 急性胸部症候群の病歴と頻度
   5. 血栓塞栓症の病歴
   6. うっ血性心不全の病歴
   7. 喘息の病歴
   8. 全身性高血圧の病歴
   9. タンパク尿の病歴
   10. 慢性腎臓病の病歴
   11. 心エコー図および過去 12 か月間の以前のエコーからのデータ
   12. 過去 12 か月の肺機能データ
2. 併用薬の使用 - すべての薬が記録されます。 ヒドロキシ尿素の使用は、すべての被験者で評価されます。
3. 身体検査とバイタルサイン
4. 12誘導心電図
5. 臨床検査：全血球計算、BUNおよびクレアチニンを含む血液化学、肝機能検査、溶血マーカー（乳酸脱水素酵素、総ビリルビンおよび間接ビリルビン、AST、網状赤血球数）、尿検査、尿妊娠検査およびNT-pro-BNPレベル。
6. WHO機能クラス
7. 6分間歩行テストとボルグ呼吸困難スコア
8. ショートフォーム (SF)-36 アンケート
9. 右心カテーテル法（治験薬の開始の12週間前まで行うことができます）。

ベースライン訪問 (1 日目):

1. 病歴
2. 併用薬の使用
3. 身体検査とバイタルサイン
4. 臨床検査および妊娠検査
5. WHO機能クラス
6. 6分間歩行テストとボルグ呼吸困難スコア
7. SF-36アンケート

第 4 週の訪問:

1. 身体検査とバイタルサイン
2. 臨床検査および妊娠検査
3. 有害事象の評価

第 8 週の訪問:

1. 病歴
2. 併用薬の使用
3. 身体検査とバイタルサイン
4. 臨床検査および妊娠検査
5. WHO機能クラス
6. 6分間歩行テストとボルグ呼吸困難スコア
7. SF-36アンケート
8. 有害事象の評価

12週目:

1. 身体検査とバイタルサイン
2. 臨床検査および妊娠検査
3. 有害事象の評価

16週目:

1. 病歴
2. 併用薬の使用
3. 身体検査とバイタルサイン
4. 臨床検査および妊娠検査
5. WHO機能クラス
6. 6分間歩行テストとボルグ呼吸困難スコア
7. SF-36アンケート
8. 有害事象の評価
9. 12誘導心電図
10. 右心カテーテル法
11. 心エコー図

治療後のフォローアップ訪問:

1) 有害事象の評価