Macitentan sirppisolutaudin keuhkoverenpainetaudissa (MENSCH)

Tausta ja perustelut:

Sirppisolutauti (SCD) vaikuttaa 250 000 syntymään vuodessa maailmanlaajuisesti, ja 70-80 000 potilasta asuu tällä hetkellä Yhdysvalloissa. Vaikka sitä pidetään perinteisesti geneettisenä hemoglobinopatiana, useimmat kliiniset komplikaatiot ovat etiologialtaan vaskulaarisia, ja keuhkooireet ovat ensisijainen sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy. Keuhkoverenpainetauti (PH), yksi tällainen keuhkokomplikaatio, esiintyy 6-10,5 %:lla SCD-aikuisista, ja se liittyy 60 %:n neljän vuoden eloonjäämiseen. SCD:n PH:lle ei ole olemassa spesifistä hoitoa, joka edustaa voimakasta kliinistä tarvetta tällä alalla.

Kliiniset tutkimukset keuhkoverisuonia laajentavista lääkkeistä SCD:n PH:ssa ovat olleet ongelmallisia. Tässä populaatiossa ei ole tähän mennessä saatu päätökseen satunnaistettuja lumekontrolloituja tutkimuksia millään perinteisellä keuhkovaltimon verenpainelääkkeellä (PAH). Kolme satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusta on tehty aiemmin. Kaksi vertaili bosentaanihoitoa lumelääkkeeseen SCD-potilailla, joilla oli oikean sydämen katetrointi (RHC) -määritelty kohonnut keuhkoverisuonivastus (PVR) ja normaali keuhkokapillaarin kiilapaine (PCWP) (ASSET-1-tutkimus) tai keuhkolaskimohypertensio (PVH). PVR:llä > 100 dynes.s/cm5 (ASSET-2-kokeilu). Sen jälkeen, kun ASSET-1:ssä oli satunnaistettu vain 14 potilasta ja ASSET-2:ssa 12 potilasta, tutkimukset lopetettiin ennenaikaisesti potilaiden hitaan ilmoittautumisen vuoksi. Vaikka hyvin vähän potilaita otettiin mukaan, ilmeisiä toksisuusongelmia ei ollut. Kolmannessa tutkimuksessa, Walk-PHaSST (Pulmonary Hypertensio ja sirppisolusairaus sildenafiilihoidolla), verrattiin sildenafiilin turvallisuutta ja tehoa lumelääkkeeseen SCD-potilailla, joiden TRV oli ≥ 2,7 m/s. Sen jälkeen kun 74 (kohteena olevasta 132:sta) koehenkilöstä oli mukana, tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti vakavien haittatapahtumien lisääntymisen vuoksi sildenafiiliryhmässä, pääasiassa kivun vuoksi sairaalahoidossa.

Näille epäonnistuneille kokeille on useita mahdollisia selityksiä:

1. PH:n hemodynamiikka SCD:ssä heijastelee erilaisia ​​poikkeavuuksia. Noin 40-50 %:lla SCD-potilaiden PH-potilaista hemodynamiikka on samanlainen kuin muilla PAH-muodoilla; keskimääräinen keuhkovaltimopaine > 25 mmHg, normaalit vasemmanpuoleiset täyttöpaineet (PCWP tai vasemman kammion pään diastolinen paine <15 mmHg) ja kohonnut PVR. Mutta vähintään 50 %:lla PH-potilaista SCD-potilailla on ainakin jonkinasteinen PVH, joka johtuu yleensä vasemman kammion diastolisesta toimintahäiriöstä. Se, miten kohonnut PVR määritellään SCD:n PH:ssa, on kiistanalaista. Vaikka tyypillisesti muissa PAH-muodoissa, se määritellään kolmeksi puuyksiköksi tai 240 dynes.s/cm5, tämä heijastaa normaalia PVR:ää 120-160 dynes.s/cm5. SCD:ssä näillä potilailla havaitut anemian aiheuttamat sydämen minuuttitilavuuden nousut tuottavat lähtötason PVR:n 60-100 dynes.s/cm5 viittaa siihen, että PVR on 160 dynes.s/cm5 tai 2 puuyksikköä voi olla sopivampi arvo.
2. SCD:tä pidetään harvinaisena sairautena Yhdysvalloissa NIH:n mukaan. Koska SCD:n PAH esiintyy luultavasti vain 2–4 %:lla HbSS-aikuisista, monissa USA:n keskuksissa on vain muutama (<10) kelvollinen potilas ilmoittautumiseen parhaimmissakin olosuhteissa. SCD-potilailla on usein muita sairauksia, jotka rajoittavat heidän osallistumistaan ​​kliinisiin tutkimuksiin, mikä usein vähentää tätä määrää entisestään.
3. PH:n epidemiologia SCD:ssä on kehittynyt viimeisten 10-15 vuoden aikana. Lukuisat tutkimukset osoittivat kohonneen keuhkovaltimon systolisen paineen (PASP) kaikukardiografialla, joka heijastui kohonneena kolmikulmaisen regurgitantin suihkunopeudena (TRV), joka esiintyi 1/3:lla HbSS:stä ja 10-28 %:lla HbSC-aikuisista. Kohonneella TRV:llä on kuitenkin vain noin 25 % positiivinen ennustearvo PH:lle SCD:ssä. Tarve oikean sydämen katetroinnille PH-diagnoosin vahvistamiseksi SCD:ssä on saanut kliinistä hyväksyntää vasta muutaman viime vuoden aikana, ja kun aikaisemmat kliiniset tutkimukset suoritettiin, tämä ei ollut normaali osa näiden potilaiden PH-työtä.

Ottaen huomioon satunnaistettujen tutkimusten vakavat rajoitukset, kliininen ohjekomiteamme päätti, että sen arvioita, onko kohdennettu PAH-hoito aiheellista SCD-potilaille, joilla on kohonnut PVR ja normaali PCWP, tulisi perustua ryhmän 1 PAH-populaatioiden epäsuoraan näyttöön ja omaan kliiniseen kokemukseemme. . Ryhmän 1 PAH-potilailla on vakiintunut satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysien perusteella, että kohdennettu PAH-hoito parantaa jatkuvasti harjoittelukykyä, toimintatilaa, oireita, kardiopulmonaalista hemodynamiikkaa ja lopputulosta. Tätä epäsuoraa näyttöä tukee neljä tapaussarjaa, joissa SCD-potilaat, joilla oli RHC-varmistettu pre-kapillaarinen PH, saivat kohdennettua PAH-hoitoa bosentaanilla, sildenafiililla ja/tai epoprostenolilla. Kohdennettu PAH-hoito liittyi harjoituskapasiteetin parantumiseen kuuden minuutin kävelymatkan kasvaessa 41–144 metriä lähtötason yli. Myös keskimääräinen keuhkovaltimopaine (PAP), PVR ja sydänindeksi paranivat, vaikka nämä parametrit mitattiin vain muutamilla potilailla. Hyödyn suuruus oli suurin oireellisten potilaiden keskuudessa. Yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky (15 %) ja perifeerinen turvotus (21 %); transaminaasien nousua raportoitiin 14 %:lla potilaista endoteliinireseptorin salpaajahoidon aikana. Näiden tulosten ja sildenafiilin käyttöön liittyvän lisääntyneen sairastuvuuden perusteella suosittelemme heikosti joko prostanoidi- tai endoteliinireseptorin salpaajien koetta valikoiduille SCD-potilaille, joilla on RHC:n vahvistama merkittävä PVR:n, normaalin PCWP:n ja vastaavien kohoaminen. oireita.

FDA:n hyväksyntä macitentaanille PAH:n hoitoon tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tutkia tämän lääkkeen käyttöä SCD:ssä. Endoteliini-1 on pitkään vakiintunut tärkeäksi vasokonstriktion välittäjäksi SCD:ssä [19, 20], ja uudemmat tutkimukset ovat osoittaneet tämän molekyylin roolin PH:n hiirimalleissa SCD:ssä [21]. PH ja kohonnut TRV ovat kumpikin riippumattomia SCD-kuolleisuuden riskitekijöitä [1, 2, 9, 22], ja koska SCD-potilaiden keski-ikä on 5. vuosikymmenellä riippumatta PH-diagnoosista, on mahdollisuus muuttaa terapeuttisia muutoksia. tämä tulos on keskeinen tässä taudissa. American Thoracic Societyn sponsoroimat kliiniset ohjeet PH:n diagnosoimiseksi ja hoidosta SCD:ssä (joita ovat lisäksi vahvistaneet Pulmonary Hypertension Association ja American College of Chest Physicians), ajoittui uudelleen mahdolliseen kliiniseen tutkimukseen. PAH-hoito tässä populaatiossa täydellinen. Ehdotamme, että hyödynnetään tutkimuksista saatuja tietoja, joilla suunnitellaan erityisesti kliininen tutkimus, jossa käytetään macitentaania sellaisten SCD-potilaiden hoitamiseksi, jotka todennäköisimmin reagoivat tähän hoitoon. potilailla, joilla on PAH:n kaltainen hemodynamiikka ilman samanaikaista vasemman puolen sydänsairautta.

Hypoteesit:

1. Macitentan on turvallinen sirppisolusairauden PAH-potilaiden hoidossa
2. Macitentan parantaa hemodynamiikkaa, harjoituskykyä ja elämänlaatua potilailla, joilla on sirppisolusairauden pre-kapillaarinen keuhkoverenpainetauti
3. Macitentaanin pitkäaikainen käyttö parantaa eloonjäämistä potilailla, joilla on sirppisolusairaus ja keuhkoverenpainetauti

Opintosuunnitelma:

Suorittaa 16 viikkoa kestävä avoin faasi II kliininen tutkimus macitentaanista SCD-potilailla, joiden hemodynamiikka vastaa keuhkoverenpainetautia.

Aiomme ottaa mukaan 10 potilasta tähän tutkimukseen. Kaikkia tutkimukseen osallistuneita potilaita hoidetaan 10 mg:lla macitentaania päivässä koko hoitojakson ajan.

Tutkimus koostuu kolmesta peräkkäisestä jaksosta:

Seulontajakso/perustutkimukset:

Tämä ajanjakso kestää enintään 30 päivää, alkaen ensimmäisestä seulontakäynnistä ja päättyen tutkimuslääkityksen aloittamiseen.

Hoitojakso:

Tämä alkaa käynnillä 2, peruskäynnillä ja jatkuu 16 viikon hoidon loppuun asti tai aikaisemmin, jos hoito lopetetaan ennenaikaisesti. Tänä aikana ensimmäisellä käynnillä tehdään turvallisuusarviointi, jota seuraa turvallisuuden ja tehon arviointikäynnit viikoilla 4, 8, 12 ja 16.

Hoidon jälkeinen tutkimusjakso:

Tämä kestää 30 päivää hoitojakson päättymisen jälkeen ja mahdollistaa lääkityksen turvallisuuden lisäarvioinnin.

Seulontajakso:

Saatuaan tietoisen suostumuksen potilaalle suoritetaan seulontaprotokolla, joka sisältää perusdemografisen arvioinnin (sukupuoli, ikä, rotu, etnisyys, pituus ja ruumiinpaino) sekä arvion siitä, miksi naispotilaat eivät ole raskaana. potentiaalia tarpeen mukaan. Seuraavat tiedot saadaan:

1. Lääketieteellinen historia - Sisältää:

   1. SCD:hen liittyvät komplikaatiot (halvaus, AVN, priapismi, alaraajojen haavaumat jne.)
   2. Vaso-okklusiivisten kriisien ja sairaalahoitojen yleisyys
   3. Verensiirtojen tiheys
   4. Akuutin rintaoireyhtymän historia ja esiintymistiheys
   5. Aiempi tromboembolinen sairaus
   6. Kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia
   7. Astman historia
   8. Systeeminen hypertensio historia
   9. Proteinurian historia
   10. Krooninen munuaissairaus historiassa
   11. Kaikukuvaus ja kaikki tiedot aiemmista kaikuista viimeisen 12 kuukauden ajalta
   12. Keuhkojen toimintatiedot 12 edelliseltä kuukaudelta
2. Samanaikainen lääkkeiden käyttö – Kaikki lääkkeet kirjataan. Hydroksiurean käyttö arvioidaan kaikissa aiheissa.
3. Fyysinen tarkastus ja elintoiminnot
4. 12 johdin EKG
5. Laboratoriotestit: täydelliset verenkuvat, veren kemiat mukaan lukien BUN ja kreatiniini, maksan toimintatestit, hemolyysin markkerit (laktaattidehydrogenaasi, kokonais- ja epäsuora bilirubiini, AST, retikulosyyttimäärät), virtsaanalyysi, virtsan raskaustesti ja NT-pro-BNP-tasot.
6. WHO:n toiminnallinen luokka
7. 6 minuutin kävelytesti ja Borg Dyspnea Score
8. Lyhytmuotoinen (SF)-36 kyselylomake
9. Oikean sydämen katetrointi (voidaan tehdä enintään 12 viikkoa ennen tutkimuslääkityksen aloittamista).

Peruskäynti (päivä 1):

1. Lääketieteellinen historia
2. Samanaikainen lääkkeiden käyttö
3. Fyysinen tarkastus ja elintoiminnot
4. Laboratorio- ja raskaustestit
5. WHO:n toiminnallinen luokka
6. 6 minuutin kävelytesti ja Borg Dyspnea Score
7. SF-36 kyselylomake

Viikon 4 vierailu:

1. Fyysinen tarkastus ja elintoiminnot
2. Laboratorio- ja raskaustestit
3. Haitallisten tapahtumien arviointi

Viikko 8 Vierailu:

1. Lääketieteellinen historia
2. Samanaikainen lääkkeiden käyttö
3. Fyysinen tarkastus ja elintoiminnot
4. Laboratorio- ja raskaustestit
5. WHO:n toiminnallinen luokka
6. 6 minuutin kävelytesti ja Borg Dyspnea Score
7. SF-36 kyselylomake
8. Haitallisten tapahtumien arviointi

Viikko 12:

1. Fyysinen tarkastus ja elintoiminnot
2. Laboratorio- ja raskaustestit
3. Haitallisten tapahtumien arviointi

Viikko 16:

1. Lääketieteellinen historia
2. Samanaikainen lääkkeiden käyttö
3. Fyysinen tarkastus ja elintoiminnot
4. Laboratorio- ja raskaustestit
5. WHO:n toiminnallinen luokka
6. 6 minuutin kävelytesti ja Borg Dyspnea Score
7. SF-36 kyselylomake
8. Haitallisten tapahtumien arviointi
9. 12 johdin EKG
10. Oikean sydämen katetrointi
11. Ekokardiogrammi

Hoidon jälkeinen seurantakäynti:

1) Haitallisten tapahtumien arviointi