Macitentan bei pulmonaler Hypertonie der Sichelzellanämie (MENSCH)

Hintergrund und Begründung:

Die Sichelzellkrankheit (SCD) betrifft weltweit 250.000 Geburten pro Jahr, wobei derzeit 70-80.000 Patienten in den USA leben. Obwohl klassischerweise als genetische Hämoglobinopathie angesehen, sind die meisten klinischen Komplikationen vaskulärer Ätiologie, und pulmonale Manifestationen sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität. Pulmonale Hypertonie (PH), eine dieser Lungenkomplikationen, tritt bei 6-10,5 % der Erwachsenen mit SCD auf und ist mit einer 4-Jahres-Überlebensrate von 60 % verbunden. Es existiert keine spezifische Therapie für PH bei SCD, was einen Bereich intensiven klinischen Bedarfs auf diesem Gebiet darstellt.

Klinische Studien mit pulmonalen Vasodilatator-Medikamenten bei PH von SCD waren problematisch. Bisher wurden keine randomisierten placebokontrollierten Studien mit herkömmlichen Medikamenten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) in dieser Population abgeschlossen. Zuvor wurden drei randomisierte placebokontrollierte Studien durchgeführt. Zwei verglichen die Behandlung mit Bosentan mit Placebo bei SCD-Patienten mit Rechtsherzkatheter (RHC)-definiertem erhöhtem pulmonalvaskulärem Widerstand (PVR) mit normalem pulmonalkapillarem Keildruck (PCWP) (die ASSET-1-Studie) oder pulmonalvenöser Hypertonie (PVH) mit einem PVR > 100 dynes.sec/cm5 (die ASSET-2-Studie). Nach der Randomisierung von nur 14 Probanden in ASSET-1 und 12 Patienten in ASSET-2 wurden die Studien aufgrund der langsamen Patientenrekrutierung vorzeitig beendet. Obwohl nur sehr wenige Patienten aufgenommen wurden, gab es keine offensichtlichen Toxizitätsprobleme. Die dritte Studie, Walk-PHaSST (Pulmonary Hypertension and Sickle Cell Disease with Sildenafil Therapy), verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil mit Placebo bei SCD-Patienten mit einer TRV ≥ 2,7 m/s. Nachdem 74 (von angestrebten 132) Probanden aufgenommen worden waren, wurde die Studie aufgrund einer Zunahme schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in der Sildenafil-Gruppe, hauptsächlich Krankenhauseinweisungen wegen Schmerzen, vorzeitig abgebrochen.

Es gibt eine Reihe möglicher Erklärungen für diese fehlgeschlagenen Versuche:

1. Die Hämodynamik von PH bei SCD spiegelt ein Spektrum von Anomalien wider. Etwa 40–50 % der PH bei SCD-Patienten haben eine ähnliche Hämodynamik wie andere Formen von PAH; ein mittlerer pulmonalarterieller Druck > 25 mmHg, normale linksseitige Füllungsdrücke (PCWP oder linksventrikulärer enddiastolischer Druck < 15 mmHg) und ein erhöhter PVR. Aber mindestens 50 % der PH bei SCD-Patienten haben zumindest einen gewissen Grad an PVH, normalerweise aufgrund einer diastolischen Dysfunktion des linken Ventrikels. Wie ein erhöhter PVR im PH von SCD definiert wird, ist umstritten. Während es bei anderen Formen von PAH typischerweise als 3 Holzeinheiten oder 240 dynes.sec/cm5 definiert ist, dies spiegelt einen normalen PVR von 120-160 dynes.sec/cm5 wider. Bei SCD führen die Anämie-induzierten Erhöhungen des Herzzeitvolumens, die bei diesen Patienten beobachtet wurden, zu einem Grundlinien-PVR von 60–100 dynes.sec/cm5 was darauf hindeutet, dass ein PVR von 160 dynes.sec/cm5 oder 2 Holzeinheiten können ein angemessenerer Wert sein.
2. SCD gilt laut NIH in den USA als seltene Krankheit. Da PAH von SCD wahrscheinlich nur bei 2-4 % der HbSS-Erwachsenen auftritt, werden viele Zentren in den USA selbst unter den besten Umständen nur wenige (< 10) geeignete Patienten für die Aufnahme haben. SCD-Patienten haben oft Komorbiditäten, die ihre Teilnahme an klinischen Studien einschränken, was diese Zahl oft noch weiter verringert.
3. Die Epidemiologie von PH bei SCD hat sich in den letzten 10-15 Jahren weiterentwickelt. Zahlreiche Studien zeigten einen erhöhten systolischen Pulmonalarteriendruck (PASP), der durch eine erhöhte Trikuspidal-Regurgitationsstrahlgeschwindigkeit (TRV) widergespiegelt wurde, bei 1/3 der HbSS- und 10-28 % der HbSC-Erwachsenen. Eine erhöhte TRV hat jedoch nur einen zu etwa 25 % positiven prädiktiven Wert für PH bei SCD. Die Notwendigkeit einer Rechtsherzkatheteruntersuchung zur Bestätigung einer PH-Diagnose bei SCD hat sich erst in den letzten Jahren klinisch durchgesetzt, und als die vorherigen klinischen Studien durchgeführt wurden, war dies kein Standardbestandteil der PH-Untersuchung bei diesen Patienten.

Angesichts der schwerwiegenden Einschränkungen der randomisierten Studien entschied unser Komitee für klinische Leitlinien, dass seine Beurteilungen darüber, ob eine gezielte PAH-Therapie bei SCD-Patienten mit erhöhtem PVR und normalem PCWP indiziert ist, durch indirekte Beweise von PAH-Populationen der Gruppe 1 und unsere eigene klinische Erfahrung gestützt werden sollten . Bei PAH-Patienten der Gruppe 1 wurde durch Metaanalysen randomisierter Studien nachgewiesen, dass eine gezielte PAH-Therapie die körperliche Leistungsfähigkeit, den funktionellen Status, die Symptome, die kardiopulmonale Hämodynamik und das Ergebnis kontinuierlich verbessert. Diese indirekte Evidenz wird durch vier Fallserien gestützt, in denen SCD-Patienten mit RHC-bestätigter präkapillärer PH eine gezielte PAH-Therapie mit Bosentan, Sildenafil und/oder Epoprostenol erhielten. Eine gezielte PAH-Therapie war mit einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit verbunden, wobei die sechsminütige Gehstrecke um 41 auf 144 m über den Ausgangswert hinaus zunahm. Auch der mittlere Pulmonalarteriendruck (PAP), der PVR und der Herzindex verbesserten sich, obwohl diese Parameter nur bei wenigen Patienten gemessen wurden. Das Ausmaß des Nutzens war bei symptomatischen Patienten am größten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (15 %) und periphere Ödeme (21 %); Transaminase-Erhöhungen wurden bei 14 % der Patienten während einer Therapie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Basierend auf diesen Ergebnissen und der erhöhten Morbidität im Zusammenhang mit der Anwendung von Sildenafil empfehlen wir nachdrücklich eine Studie mit entweder einem Prostanoid- oder einem Endothelinrezeptor-Antagonisten für ausgewählte Patienten mit SCD, die eine RHC-bestätigte deutliche Erhöhung ihres PVR, normalen PCWP und verwandten haben Symptome.

Die FDA-Zulassung von Macitentan zur Behandlung von PAH stellt eine einzigartige Gelegenheit dar, die Verwendung dieses Medikaments bei SCD zu untersuchen. Endothelin-1 ist seit langem als wichtiger Mediator der Vasokonstriktion bei SCD etabliert [19, 20] und neuere Studien haben eine Rolle für dieses Molekül in Mausmodellen von PH bei SCD impliziert [21]. PH und eine erhöhte TRV sind beides unabhängige Risikofaktoren für die Mortalität bei SCD [1, 2, 9, 22] und da das mittlere Todesalter von SCD-Patienten unabhängig von einer PH-Diagnose in der 5. Dekade liegt, die Möglichkeit einer therapeutischen Veränderung Dieses Ergebnis ist bei dieser Krankheit von entscheidender Bedeutung. Mit der Veröffentlichung der von der American Thoracic Society gesponserten klinischen Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von PH bei SCD (zusätzlich gebilligt von der Pulmonary Hypertension Association und dem American College of Chest Physicians) wurde der Zeitpunkt für die erneute Behandlung der Möglichkeit einer klinischen Studie festgelegt eine PAH-Therapie in dieser Population perfekt. Wir schlagen vor, die aus den vorangegangenen Studien gesammelten Informationen zu nutzen, um speziell eine klinische Studie mit Macitentan zu konzipieren, um die SCD-Patienten zu behandeln, die am wahrscheinlichsten auf diese Therapie ansprechen; solche mit PAH-ähnlicher Hämodynamik ohne gleichzeitig bestehende Linksherzerkrankung.

Hypothesen:

1. Macitentan ist sicher für die Behandlung von Patienten mit PAH der Sichelzellanämie
2. Macitentan wird die Hämodynamik, die körperliche Leistungsfähigkeit und die Lebensqualität bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie bei Sichelzellenanämie verbessern
3. Die Langzeitanwendung von Macitentan wird das Überleben von Patienten mit Sichelzellanämie und pulmonaler Hypertonie verbessern

Studiendesign:

Durchführung einer 16-wöchigen prospektiven offenen klinischen Phase-II-Studie mit Macitentan bei SCD-Patienten mit Hämodynamik im Einklang mit pulmonaler arterieller Hypertonie.

Wir planen, 10 Patienten in diese Studie aufzunehmen. Alle aufgenommenen Patienten werden während der gesamten Behandlungsdauer täglich mit 10 mg Macitentan behandelt.

Das Studium besteht aus den drei aufeinanderfolgenden Perioden:

Screening-Zeitraum/Baseline-Studien:

Dieser Zeitraum beträgt bis zu 30 Tage und beginnt mit dem ersten Screening-Besuch und endet mit dem Beginn der Studienmedikation.

Behandlungsdauer:

Dies beginnt bei Visite 2, dem Baseline-Visit, und dauert bis zum Ende der 16-wöchigen Therapie oder früher im Falle eines vorzeitigen Abbruchs der Behandlung. Während dieses Zeitraums wird beim ersten Besuch eine Sicherheitsbewertung durchgeführt, gefolgt von Besuchen zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit in den Wochen 4, 8, 12 und 16.

Studienzeitraum nach der Behandlung:

Diese dauert 30 Tage nach Abschluss des Behandlungszeitraums und ermöglicht eine zusätzliche Bewertung der Medikationssicherheit.

Screening-Zeitraum:

Nach Einholung der Einverständniserklärung wird die Patientin dem Screening-Protokoll unterzogen, das die Bewertung der demografischen Ausgangsdaten (Geschlecht, Alter, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Größe und Körpergewicht) sowie eine Bewertung der Gründe für die weiblichen Patienten umfasst, die nicht gebärfähig sind Potenzial entsprechend. Folgende Daten werden erhoben:

1. Anamnese - Dazu gehören:

   1. SCD-bedingte Komplikationen (Schlaganfall, AVN, Priapismus, Geschwüre der unteren Extremitäten usw.)
   2. Häufigkeit von vaso-okklusiven Krisen und Krankenhauseinweisungen
   3. Häufigkeit von Bluttransfusionen
   4. Anamnese und Häufigkeit des akuten Thoraxsyndroms
   5. Anamnese einer thromboembolischen Erkrankung
   6. Geschichte der kongestiven Herzinsuffizienz
   7. Geschichte des Asthmas
   8. Geschichte der systemischen Hypertonie
   9. Geschichte der Proteinurie
   10. Vorgeschichte einer chronischen Nierenerkrankung
   11. Echokardiogramm und alle Daten von früheren Echos in den letzten 12 Monaten
   12. Lungenfunktionsdaten der letzten 12 Monate
2. Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten - Alle Medikamente werden aufgezeichnet. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff wird in allen Fächern bewertet.
3. Körperliche Untersuchung und Vitalfunktionen
4. 12-Kanal-Elektrokardiogramm
5. Labortests: Vollständige Blutbilder, Blutchemie einschließlich BUN und Kreatinin, Leberfunktionstests, Hämolysemarker (Laktatdehydrogenase, Gesamt- und indirektes Bilirubin, AST, Retikulozytenzahlen), Urinanalyse, Urin-Schwangerschaftstest und NT-pro-BNP-Spiegel.
6. WHO-Funktionsklasse
7. 6-Minuten-Gehtest und Borg-Dyspnoe-Score
8. Kurzform (SF)-36-Fragebogen
9. Rechtsherzkatheterisierung (kann bis zu 12 Wochen vor Beginn der Studienmedikation durchgeführt werden).

Baseline-Besuch (Tag 1):

1. Krankengeschichte
2. Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten
3. Körperliche Untersuchung und Vitalfunktionen
4. Labor- und Schwangerschaftstests
5. WHO-Funktionsklasse
6. 6-Minuten-Gehtest und Borg-Dyspnoe-Score
7. SF-36-Fragebogen

Besuch in Woche 4:

1. Körperliche Untersuchung und Vitalfunktionen
2. Labor- und Schwangerschaftstests
3. Bewertung von unerwünschten Ereignissen

Besuch in Woche 8:

1. Krankengeschichte
2. Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten
3. Körperliche Untersuchung und Vitalfunktionen
4. Labor- und Schwangerschaftstests
5. WHO-Funktionsklasse
6. 6-Minuten-Gehtest und Borg-Dyspnoe-Score
7. SF-36-Fragebogen
8. Bewertung von unerwünschten Ereignissen

Woche 12:

1. Körperliche Untersuchung und Vitalfunktionen
2. Labor- und Schwangerschaftstests
3. Bewertung von unerwünschten Ereignissen

Woche 16:

1. Krankengeschichte
2. Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten
3. Körperliche Untersuchung und Vitalfunktionen
4. Labor- und Schwangerschaftstests
5. WHO-Funktionsklasse
6. 6-Minuten-Gehtest und Borg-Dyspnoe-Score
7. SF-36-Fragebogen
8. Bewertung von unerwünschten Ereignissen
9. 12-Kanal-Elektrokardiogramm
10. Rechtsherzkatheter
11. Echokardiogramm

Folgebesuch nach der Behandlung:

1) Bewertung von unerwünschten Ereignissen