Macitentan vid pulmonell hypertension av sicklecellssjukdom (MENSCH)

Bakgrund och motivering:

Sicklecell disease (SCD) drabbar 250 000 födslar per år över hela världen, med 70-80 000 patienter som för närvarande bor i USA. Även om det klassiskt betraktas som en genetisk hemoglobinopati, är de flesta av de kliniska komplikationerna vaskulära i etiologi och lungmanifestationer är den primära orsaken till sjuklighet och dödlighet. Pulmonell hypertension (PH), en sådan pulmonell komplikation, förekommer hos 6-10,5 % av SCD-vuxna och är associerad med en fyraårsöverlevnad på 60 %. Det finns ingen specifik terapi för PH vid SCD som representerar ett område med intensivt kliniskt behov inom detta område.

Kliniska prövningar av pulmonella vasodilaterande mediciner vid PH av SCD har varit problematiska. Det har hittills inte genomförts några randomiserade placebokontrollerade studier av någon traditionell medicinering för pulmonell arteriell hypertension (PAH) i denna population. Tre randomiserade placebokontrollerade studier har genomförts tidigare. Två jämförde behandling med bosentan med placebo hos SCD-patienter med höger hjärtkateterisering (RHC) definierad förhöjd pulmonell vaskulär resistans (PVR) med ett normalt pulmonellt kapillärt kiltryck (PCWP) (ASSET-1-studien) eller pulmonell venös hypertension (PVH) med en PVR > 100 dyn.sec/cm5 (ASSET-2-försöket). Efter randomiseringen av endast 14 försökspersoner i ASSET-1 och 12 patienter i ASSET-2, avslutades prövningarna i förtid på grund av långsam patientregistrering. Även om väldigt få patienter inkluderades fanns det inga uppenbara toxicitetsproblem. Den tredje studien, Walk-PHaSST (pulmonell hypertension och sicklecellssjukdom med sildenafilterapi), jämförde säkerheten och effekten av sildenafil med placebo hos SCD-patienter med en TRV ≥2,7 m/s. Efter att 74 (av målinriktade 132) försökspersoner hade registrerats, avbröts studien i förtid på grund av en ökning av allvarliga biverkningar i sildenafilgruppen, främst sjukhusvistelse för smärta.

Det finns ett antal möjliga förklaringar till dessa misslyckade försök:

1. Hemodynamiken för PH i SCD återspeglar ett spektrum av abnormiteter. Ungefär 40-50 % av PH hos SCD-patienter har hemodynamik som liknar andra former av PAH; ett genomsnittligt pulmonellt artärtryck >25 mmHg, normalt vänstersidigt fyllningstryck (PCWP eller vänsterkammaränddiastoliskt tryck <15 mmHg) och en förhöjd PVR. Men åtminstone 50 % av PH hos SCD-patienter har åtminstone någon grad av PVH, vanligtvis på grund av diastolisk dysfunktion i vänster kammare. Hur en förhöjd PVR definieras i PH av SCD är kontroversiellt. Medan det vanligtvis finns i andra former av PAH, definieras det som 3 träenheter eller 240 dyn.sek/cm5, detta återspeglar en normal PVR på 120-160 dyn.sec/cm5. Vid SCD ger de anemiinducerade ökningarna av hjärtminutvolymen som observerats hos dessa patienter en baslinje-PVR på 60-100 dyn.sec/cm5 vilket tyder på att en PVR på 160 dyn.sec/cm5 eller 2 träenheter kan vara ett lämpligare värde.
2. SCD anses vara en sällsynt sjukdom i USA enligt NIH. Eftersom PAH av SCD troligen bara förekommer hos 2-4 % av HbSS vuxna, kommer många centra i USA endast att ha ett fåtal (<10) kvalificerade patienter för inskrivning även under de bästa omständigheterna. SCD-patienter har ofta komorbiditeter som begränsar deras deltagande i kliniska prövningar, vilket ofta minskar detta antal ytterligare.
3. Epidemiologin för PH i SCD har utvecklats under de senaste 10-15 åren. Flera studier visade att ett förhöjt pulmonellt artärt systoliskt tryck (PASP) genom ekokardiografi reflekterats av en förhöjd tricuspid regurgitant jethastighet (TRV) var närvarande i 1/3 av HbSS och 10-28% av HbSC vuxna. En förhöjd TRV har dock endast cirka 25 % positivt prediktivt värde för PH vid SCD. Behovet av en kateterisering av höger hjärta för att bekräfta en diagnos av PH i SCD har bara vunnit klinisk acceptans under de senaste åren och när de tidigare kliniska prövningarna genomfördes var detta inte en standarddel av PH-upparbetningen hos dessa patienter.

Med tanke på de allvarliga begränsningarna i de randomiserade prövningarna beslutade vår kommitté för kliniska riktlinjer att dess bedömningar av huruvida riktad PAH-behandling är indicerad hos SCD-patienter med förhöjd PVR och normal PCWP bör informeras av indirekta bevis från grupp 1 PAH-populationer och vår egen kliniska erfarenhet. . Hos grupp 1 PAH-patienter har det genom metaanalyser av randomiserade studier fastställts att målinriktad PAH-terapi konsekvent förbättrar träningskapacitet, funktionsstatus, symtom, kardiopulmonell hemodynamik och resultat. Detta indirekta bevis stöds av fyra fallserier där SCD-patienter med RHC-bekräftad pre-kapillär PH fick riktad PAH-behandling med bosentan, sildenafil och/eller epoprostenol. Riktad PAH-terapi var förknippad med förbättring av träningskapaciteten, med sex minuters promenadavstånd som ökade 41 till 144 m bortom baslinjen. Det fanns också förbättringar i det genomsnittliga lungartärtrycket (PAP), PVR och hjärtindex, även om dessa parametrar mättes hos endast ett fåtal patienter. Omfattningen av fördelarna var störst bland symtomatiska patienter. De vanligaste biverkningarna var huvudvärk (15 %) och perifert ödem (21 %). Förhöjd transaminas rapporterades hos 14 % av patienterna under behandling med endotelinreceptorantagonister. Baserat på dessa resultat och den ökade sjukligheten förknippad med sildenafilanvändning, rekommenderar vi svagt en prövning av antingen en prostanoid- eller en endotelinreceptorantagonist för utvalda patienter med SCD som har en RHC-bekräftad markant förhöjning av sin PVR, normala PCWP och relaterade symtom.

FDA-godkännandet av macitentan för behandling av PAH representerar en unik möjlighet att studera användningen av denna medicin vid SCD. Endotelin-1 har länge etablerats som en viktig mediator av vasokonstriktion i SCD [19, 20] och nyare studier har implicerat en roll för denna molekyl i musmodeller av PH i SCD [21]. PH och en förhöjd TRV är båda oberoende riskfaktorer för dödlighet i SCD [1, 2, 9, 22] och eftersom medianåldern för dödsfall för SCD-patienter är i det 5:e decenniet, oavsett en PH-diagnos, möjligheten att terapeutiskt förändra detta resultat är av avgörande betydelse för denna sjukdom. Med publiceringen av American Thoracic Society sponsrade kliniska riktlinjer för diagnos och behandling av PH i SCD (som dessutom godkänts av Pulmonary Hypertension Association och American College of Chest Physicians), är tidpunkten för att ompröva möjligheten av en klinisk prövning av en PAH-terapi i denna population perfekt. Vi föreslår att man använder informationen som samlats in från prövningarna som ledde till att specifikt utforma en klinisk prövning med macitentan för att behandla de SCD-patienter som mest sannolikt kommer att svara på denna terapi; de med PAH-liknande hemodynamik utan samexisterande vänstersidig hjärtsjukdom.

Hypoteser:

1. Macitentan kommer att vara säkert för behandling av patienter med PAH av sicklecellssjukdom
2. Macitentan kommer att förbättra hemodynamiken, träningskapaciteten och livskvaliteten hos patienter med pre-kapillär pulmonell hypertoni av sicklecellssjukdom
3. Långvarig användning av macitentan kommer att förbättra överlevnaden hos patienter med sicklecellssjukdom och pulmonell hypertoni

Studera design:

Att genomföra en 16 veckors prospektiv öppen klinisk fas II-studie av macitentan på SCD-patienter med hemodynamik som överensstämmer med pulmonell arteriell hypertension.

Vi planerar att registrera 10 patienter i denna studie. Alla inskrivna patienter kommer att behandlas med 10 mg macitentan dagligen under hela behandlingsperioden.

Studien består av tre på varandra följande perioder:

Screeningsperiod/baslinjestudier:

Denna period kommer att vara upp till 30 dagar lång, från och med det första screeningbesöket och avslutas med starten av studiemedicineringen.

Behandlingsperiod:

Detta kommer att börja vid besök 2, baslinjebesöket och kommer att fortsätta till slutet av 16 veckors behandling eller tidigare i fallet med för tidigt avbrott av behandlingen. Under denna period kommer det att göras en säkerhetsbedömning vid det första besöket följt av besök för att utvärdera säkerhet och effekt i veckorna 4, 8, 12 och 16.

Studieperiod efter behandling:

Detta kommer att pågå i 30 dagar efter avslutad behandlingsperiod och kommer att möjliggöra ytterligare bedömning av läkemedelssäkerhet.

Visningsperiod:

Efter att ha erhållit informerat samtycke kommer patienten att genomgå screeningprotokollet som inkluderar bedömning av baslinjedemografi (kön, ålder, ras, etnicitet, längd och kroppsvikt), samt en bedömning av varför de kvinnliga patienterna inte är fertila. potential efter behov. Följande data kommer att erhållas:

1. Medicinsk historia - Att inkludera:

   1. SCD-relaterade komplikationer (stroke, AVN, priapism, nedre extremitetssår etc.)
   2. Frekvens av vasoocklusiva kriser och sjukhusinläggningar
   3. Frekvens av blodtransfusioner
   4. Historik och frekvens av akut bröstsyndrom
   5. Historik av tromboembolisk sjukdom
   6. Historik av kronisk hjärtsvikt
   7. Astmas historia
   8. Historik av systemisk hypertoni
   9. Historia av proteinuri
   10. Historik av kronisk njursjukdom
   11. Ekokardiogram och eventuella data från tidigare ekon under de senaste 12 månaderna
   12. Lungfunktionsdata från de senaste 12 månaderna
2. Samtidig medicinering - Alla mediciner kommer att registreras. Hydroxyureaanvändning kommer att bedömas i alla ämnen.
3. Fysisk undersökning och vitala tecken
4. Elektrokardiogram med 12 avledningar
5. Laboratorietestning: Fullständiga blodvärden, blodkemi inklusive BUN och kreatinin, leverfunktionstestning, markörer för hemolys (laktatdehydrogenas, totalt och indirekt bilirubin, AST, retikulocytantal), urinanalys, uringraviditetstest och NT-pro-BNP-nivåer.
6. WHO funktionsklass
7. 6 minuters promenadtest och Borg Dyspné Score
8. Kort form (SF)-36 frågeformulär
9. Höger hjärtkateterisering (kan göras upp till 12 veckor innan studiemedicinering påbörjas).

Baslinjebesök (dag 1):

1. Medicinsk historia
2. Samtidig medicinering
3. Fysisk undersökning och vitala tecken
4. Laboratorie- och graviditetstest
5. WHO funktionsklass
6. 6 minuters promenadtest och Borg Dyspné Score
7. SF-36 frågeformulär

Besök vecka 4:

1. Fysisk undersökning och vitala tecken
2. Laboratorie- och graviditetstest
3. Bedömning av negativa händelser

Besök vecka 8:

1. Medicinsk historia
2. Samtidig medicinering
3. Fysisk undersökning och vitala tecken
4. Laboratorie- och graviditetstest
5. WHO funktionsklass
6. 6 minuters promenadtest och Borg Dyspné Score
7. SF-36 frågeformulär
8. Bedömning av negativa händelser

Vecka 12:

1. Fysisk undersökning och vitala tecken
2. Laboratorie- och graviditetstest
3. Bedömning av negativa händelser

Vecka 16:

1. Medicinsk historia
2. Samtidig medicinering
3. Fysisk undersökning och vitala tecken
4. Laboratorie- och graviditetstest
5. WHO funktionsklass
6. 6 minuters promenadtest och Borg Dyspné Score
7. SF-36 frågeformulär
8. Bedömning av negativa händelser
9. Elektrokardiogram med 12 avledningar
10. Höger hjärtkateterisering
11. Ekokardiogram

Uppföljningsbesök efter behandling:

1) Bedömning av negativa händelser