Macytentan w nadciśnieniu płucnym niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (MENSCH)

Tło i uzasadnienie:

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) dotyka 250 000 urodzeń rocznie na całym świecie, a 70-80 000 pacjentów mieszka obecnie w Stanach Zjednoczonych. Chociaż klasycznie uważa się, że jest to genetyczna hemoglobinopatia, większość powikłań klinicznych ma etiologię naczyniową, a objawy płucne są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności. Nadciśnienie płucne (PH), jedno z takich powikłań płucnych, występuje u 6-10,5% dorosłych z SCD i wiąże się z 60% czteroletnim przeżyciem. Nie istnieje żadna specyficzna terapia PH w SCD, reprezentująca obszar intensywnej potrzeby klinicznej w tej dziedzinie.

Próby kliniczne leków rozszerzających naczynia płucne w PH w SCD były problematyczne. Do tej pory w tej populacji nie zakończono żadnych randomizowanych badań kontrolowanych placebo nad żadnym tradycyjnym lekiem stosowanym w tętniczym nadciśnieniu płucnym (TNP). Wcześniej przeprowadzono trzy randomizowane badania kontrolowane placebo. Dwóch pacjentów porównywało leczenie bozentanem z placebo u pacjentów z SCD po cewnikowaniu prawego serca (RHC) z określonym podwyższonym naczyniowym oporem płucnym (PVR) z prawidłowym ciśnieniem zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) (badanie ASSET-1) lub żylnym nadciśnieniem płucnym (PVH) z PVR > 100 dyn.s/cm5 (badanie ASSET-2). Po randomizacji tylko 14 pacjentów w ASSET-1 i 12 pacjentów w ASSET-2, badania zostały przedwcześnie zakończone z powodu powolnej rekrutacji pacjentów. Chociaż włączono bardzo niewielu pacjentów, nie było widocznych problemów z toksycznością. Trzecie badanie Walk-PHaSST (Pulmonary Hypertension and Sickle Cell Disease with Sildenafil Therapy) porównywało bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu z placebo u pacjentów z SCD z TRV ≥2,7 m/s. Po włączeniu 74 (spośród docelowych 132) pacjentów badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu wzrostu liczby poważnych zdarzeń niepożądanych w grupie syldenafilu, głównie hospitalizacji z powodu bólu.

Istnieje kilka możliwych wyjaśnień tych nieudanych prób:

1. Hemodynamika PH w SCD odzwierciedla spektrum nieprawidłowości. Około 40-50% PH u pacjentów z SCD ma hemodynamikę podobną do innych postaci PAH; średnie ciśnienie w tętnicy płucnej >25 mmHg, prawidłowe ciśnienie napełniania lewej komory (PCWP lub końcoworozkurczowe ciśnienie lewej komory <15 mmHg) i podwyższone PVR. Ale co najmniej 50% PH u pacjentów z SCD ma przynajmniej pewien stopień PVH, zwykle z powodu dysfunkcji rozkurczowej lewej komory. Sposób definiowania podwyższonego PVR w PH w SCD jest kontrowersyjny. Chociaż typowo w innych formach WWA, definiuje się je jako 3 jednostki Wooda lub 240 dyn.sek/cm5, odzwierciedla to normalny PVR wynoszący 120-160 dyn.s/cm5. W przypadku SCD wywołane niedokrwistością zwiększenie pojemności minutowej serca obserwowane u tych pacjentów powoduje, że wyjściowy PVR wynosi 60-100 dyn.sek/cm5 sugerując, że PVR wynoszący 160 dyn.s/cm5 lub 2 jednostki Drewna mogą być bardziej odpowiednią wartością.
2. SCD jest uważane za rzadką chorobę w USA według NIH. Ponieważ PAH w przebiegu SCD występuje prawdopodobnie tylko u 2-4% dorosłych z HbSS, wiele ośrodków w USA będzie miało tylko kilku (<10) kwalifikujących się pacjentów do włączenia do badania, nawet w najlepszych warunkach. Pacjenci z SCD często mają choroby współistniejące ograniczające ich udział w badaniach klinicznych, co często jeszcze bardziej zmniejsza tę liczbę.
3. Epidemiologia PH w SCD ewoluowała w ciągu ostatnich 10-15 lat. Liczne badania wykazały, że podwyższone ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej (PASP) w badaniu echokardiograficznym, odzwierciedlane przez podwyższoną prędkość strumienia zwrotnego zastawki trójdzielnej (TRV), występowało u 1/3 HbSS i 10-28% dorosłych z HbSC. Jednak podwyższona TRV ma tylko około 25% dodatnią wartość predykcyjną dla PH w SCD. Konieczność cewnikowania prawego serca w celu potwierdzenia rozpoznania PH w SCD zyskała akceptację kliniczną dopiero w ciągu ostatnich kilku lat, a kiedy przeprowadzono wcześniejsze badania kliniczne, nie było to standardową częścią badania PH u tych pacjentów.

Biorąc pod uwagę poważne ograniczenia badań z randomizacją, nasza komisja ds. wytycznych klinicznych zdecydowała, że ​​jej ocena dotycząca tego, czy celowana terapia PAH jest wskazana u pacjentów z SCD z podwyższonym PVR i prawidłowym PCWP, powinna opierać się na pośrednich dowodach z populacji PAH grupy 1 oraz na naszym własnym doświadczeniu klinicznym . U pacjentów z PAH z grupy 1 dobrze ustalono w metaanalizach badań z randomizacją, że celowana terapia PAH konsekwentnie poprawia wydolność wysiłkową, stan funkcjonalny, objawy, hemodynamikę krążeniowo-oddechową i rokowanie. Te pośrednie dowody potwierdzają cztery serie przypadków, w których pacjenci z SCD z przedwłośniczkowym PH potwierdzonym przez RHC otrzymywali ukierunkowaną terapię PAH za pomocą bozentanu, sildenafilu i/lub epoprostenolu. Terapia ukierunkowana na PAH wiązała się z poprawą wydolności wysiłkowej, przy czym sześciominutowy dystans marszu wydłużył się o 41 do 144 m poza wartością wyjściową. Zaobserwowano również poprawę średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP), PVR i wskaźnika sercowego, chociaż parametry te mierzono tylko u kilku pacjentów. Wielkość korzyści była największa wśród pacjentów z objawami. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy (15%) i obrzęki obwodowe (21%); zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u 14% pacjentów podczas leczenia antagonistą receptora endoteliny. Na podstawie tych wyników i zwiększonej zachorowalności związanej ze stosowaniem syldenafilu nie zalecamy próby stosowania prostanoidu lub antagonisty receptora endoteliny u wybranych pacjentów z SCD, u których potwierdzono RHC znaczne podwyższenie ich PVR, prawidłowe PCWP i pokrewne objawy.

Zatwierdzenie przez FDA macytentanu do leczenia PAH stanowi wyjątkową okazję do zbadania zastosowania tego leku w SCD. Endotelina-1 od dawna uznawana jest za ważny mediator skurczu naczyń w SCD [19, 20], a nowsze badania wykazały rolę tej cząsteczki w mysich modelach PH w SCD [21]. Zarówno PH, jak i podwyższona TRV są niezależnymi czynnikami ryzyka śmiertelności w SCD [1, 2, 9, 22], a ponieważ średni wiek zgonu pacjentów z SCD wynosi 5. dekadę niezależnie od rozpoznania PH, możliwość terapeutycznej zmiany ten wynik ma kluczowe znaczenie w tej chorobie. Wraz z publikacją wytycznych klinicznych sponsorowanych przez American Thoracic Society dotyczących rozpoznawania i leczenia nadciśnienia płucnego w SCD (dodatkowo zatwierdzonych przez Stowarzyszenie Nadciśnienia Płucnego i American College of Chest Physicians), nadszedł czas na ponowne rozważenie możliwości przeprowadzenia badania klinicznego terapia PAH w tej populacji jest idealna. Proponujemy wykorzystanie informacji zebranych z poprzedzających je badań w celu zaprojektowania badania klinicznego z użyciem macytentanu w leczeniu pacjentów z SCD, którzy najprawdopodobniej zareagują na tę terapię; osoby z hemodynamiką podobną do PAH bez współistniejącej choroby lewej komory serca.

hipotezy:

1. Macytentan będzie bezpieczny w leczeniu pacjentów z PAH w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej
2. Macytentan poprawi hemodynamikę, wydolność wysiłkową i jakość życia pacjentów z przedwłośniczkowym nadciśnieniem płucnym w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej
3. Długotrwałe stosowanie macytentanu poprawi przeżycie u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową i nadciśnieniem płucnym

Projekt badania:

Przeprowadzenie 16-tygodniowego prospektywnego, otwartego badania klinicznego fazy II dotyczącego macytentanu u pacjentów z SCD z hemodynamiką odpowiadającą tętniczemu płucnemu.

Planujemy włączyć do tego badania 10 pacjentów. Wszyscy włączeni pacjenci będą leczeni macytentanem w dawce 10 mg dziennie przez cały okres leczenia.

Badanie składa się z trzech następujących po sobie okresów:

Okres badań przesiewowych/Badania podstawowe:

Okres ten będzie trwał do 30 dni, począwszy od pierwszej wizyty przesiewowej i kończący się wraz z rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.

Okres leczenia:

Rozpocznie się to podczas wizyty 2, wizyty wyjściowej i będzie trwało do końca 16 tygodnia terapii lub wcześniej w przypadku przedwczesnego przerwania leczenia. W tym okresie podczas pierwszej wizyty zostanie przeprowadzona ocena bezpieczeństwa, a następnie wizyty w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności w 4, 8, 12 i 16 tygodniu.

Okres nauki po leczeniu:

Będzie to trwało 30 dni po zakończeniu okresu leczenia i pozwoli na dodatkową ocenę bezpieczeństwa leków.

Okres badań przesiewowych:

Po uzyskaniu świadomej zgody pacjentka zostanie poddana protokołowi przesiewowemu, który obejmuje ocenę wyjściową danych demograficznych (płeć, wiek, rasa, pochodzenie etniczne, wzrost i masa ciała), a także ocenę, dlaczego pacjentki nie są w wieku rozrodczym potencjał wedle uznania. Uzyskane zostaną następujące dane:

1. Historia medyczna - Aby uwzględnić:

   1. Powikłania związane z SCD (udar, AVN, priapizm, owrzodzenia kończyn dolnych itp.)
   2. Częstość kryzysów zarostowych naczyń i hospitalizacji
   3. Częstotliwość transfuzji krwi
   4. Historia i częstość występowania zespołu ostrej klatki piersiowej
   5. Historia choroby zakrzepowo-zatorowej
   6. Historia zastoinowej niewydolności serca
   7. Historia astmy
   8. Historia nadciśnienia układowego
   9. Historia białkomoczu
   10. Historia przewlekłej choroby nerek
   11. Echokardiogram i wszelkie dane z poprzednich badań echokardiograficznych w ciągu ostatnich 12 miesięcy
   12. Dane dotyczące czynności płuc z ostatnich 12 miesięcy
2. Jednoczesne stosowanie leków — wszystkie leki zostaną zarejestrowane. Stosowanie hydroksymocznika zostanie ocenione u wszystkich pacjentów.
3. Badanie fizykalne i objawy życiowe
4. elektrokardiogram 12 odprowadzeń
5. Badania laboratoryjne: pełna morfologia krwi, biochemia krwi, w tym BUN i kreatynina, testy czynnościowe wątroby, markery hemolizy (dehydrogenaza mleczanowa, bilirubina całkowita i pośrednia, AST, liczba retikulocytów), analiza moczu, test ciążowy z moczu i poziomy NT-pro-BNP.
6. Klasa funkcjonalna WHO
7. 6-minutowy test marszu i ocena duszności Borga
8. Kwestionariusz skrócony (SF)-36
9. Cewnikowanie prawego serca (można wykonać do 12 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku).

Wizyta wyjściowa (dzień 1):

1. Historia medyczna
2. Jednoczesne stosowanie leków
3. Badanie fizykalne i objawy życiowe
4. Testy laboratoryjne i ciążowe
5. Klasa funkcjonalna WHO
6. 6-minutowy test marszu i ocena duszności Borga
7. Kwestionariusz SF-36

Wizyta w tygodniu 4:

1. Badanie fizykalne i objawy życiowe
2. Testy laboratoryjne i ciążowe
3. Ocena zdarzeń niepożądanych

Tydzień 8 Wizyta:

1. Historia medyczna
2. Jednoczesne stosowanie leków
3. Badanie fizykalne i objawy życiowe
4. Testy laboratoryjne i ciążowe
5. Klasa funkcjonalna WHO
6. 6-minutowy test marszu i ocena duszności Borga
7. Kwestionariusz SF-36
8. Ocena zdarzeń niepożądanych

Tydzień 12:

1. Badanie fizykalne i objawy życiowe
2. Testy laboratoryjne i ciążowe
3. Ocena zdarzeń niepożądanych

Tydzień 16:

1. Historia medyczna
2. Jednoczesne stosowanie leków
3. Badanie fizykalne i objawy życiowe
4. Testy laboratoryjne i ciążowe
5. Klasa funkcjonalna WHO
6. 6-minutowy test marszu i ocena duszności Borga
7. Kwestionariusz SF-36
8. Ocena zdarzeń niepożądanych
9. elektrokardiogram 12 odprowadzeń
10. Cewnikowanie prawego serca
11. Echokardiogram

Wizyta kontrolna po leczeniu:

1) Ocena zdarzeń niepożądanych