Macitentan i pulmonal hypertension af seglcellesygdom (MENSCH)

Baggrund og begrundelse:

Seglcellesygdom (SCD) påvirker 250.000 fødsler om året på verdensplan, med 70-80.000 patienter i øjeblikket bosat i USA. Selvom det klassisk betragtes som en genetisk hæmoglobinopati, er de fleste af de kliniske komplikationer vaskulære i ætiologi, og pulmonale manifestationer er den primære årsag til morbiditet og dødelighed. Pulmonal hypertension (PH), en sådan pulmonal komplikation, forekommer hos 6-10,5 % af SCD voksne og er forbundet med en 60 % fireårs overlevelse. Der findes ingen specifik terapi for PH i SCD, der repræsenterer et område med intenst klinisk behov på dette område.

Kliniske forsøg med pulmonal vasodilator medicin i PH af SCD har været problematiske. Der har hidtil ikke været gennemført randomiserede placebokontrollerede forsøg med traditionel pulmonal arteriel hypertension (PAH) medicin i denne population. Tre randomiserede placebokontrollerede forsøg er tidligere blevet udført. To sammenlignede behandling med bosentan med placebo hos SCD-patienter med højre hjertekateterisering (RHC)-defineret forhøjet pulmonal vaskulær modstand (PVR) med et normalt pulmonært kapillært kiletryk (PCWP) (ASSET-1 forsøget) eller pulmonal venøs hypertension (PVH) med en PVR > 100 dyn.sek/cm5 (ASSET-2 forsøget). Efter randomisering af kun 14 forsøgspersoner i ASSET-1 og 12 patienter i ASSET-2, blev forsøgene afsluttet for tidligt på grund af langsom patientindskrivning. Selvom meget få patienter blev indskrevet, var der ingen tydelige toksicitetsproblemer. Det tredje forsøg, Walk-PHaSST (pulmonal hypertension og seglcellesygdom med sildenafilterapi), sammenlignede sikkerheden og effekten af ​​sildenafil med placebo hos SCD-patienter med en TRV ≥2,7 m/s. Efter at 74 (af målrettede 132) forsøgspersoner var blevet indskrevet, blev undersøgelsen afbrudt for tidligt på grund af en stigning i alvorlige bivirkninger i sildenafilgruppen, primært hospitalsindlæggelse for smerte.

Der er en række mulige forklaringer på disse mislykkede forsøg:

1. Hæmodynamikken af ​​PH i SCD afspejler et spektrum af abnormiteter. Ca. 40-50% af PH hos SCD-patienter har hæmodynamik svarende til andre former for PAH; et gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk >25 mmHg, normale venstresidede fyldningstryk (PCWP eller venstre ventrikulær endediastolisk tryk <15 mmHg) og en forhøjet PVR. Men mindst 50% af PH hos SCD-patienter har mindst en vis grad af PVH, normalt på grund af diastolisk dysfunktion af venstre ventrikel. Hvordan en forhøjet PVR defineres i PH af SCD er kontroversiel. Mens det typisk er i andre former for PAH, er det defineret som 3 træenheder eller 240 dyn.sek/cm5, dette afspejler en normal PVR på 120-160 dyn.sek/cm5. Ved SCD producerer de anæmi-inducerede stigninger i hjertevolumen observeret hos disse patienter en baseline PVR på 60-100 dyn.sec/cm5 hvilket tyder på, at en PVR på 160 dyn.sec/cm5 eller 2 træenheder kan være en mere passende værdi.
2. SCD anses for at være en sjælden sygdom i USA ifølge NIH. Da PAH af SCD sandsynligvis kun forekommer hos 2-4 % af HbSS voksne, vil mange centre i USA kun have nogle få (<10) kvalificerede patienter til indskrivning, selv under de bedste omstændigheder. SCD-patienter har ofte komorbiditeter, der begrænser deres deltagelse i kliniske forsøg, hvilket ofte reducerer dette antal yderligere.
3. Epidemiologien af ​​PH i SCD har været under udvikling i løbet af de sidste 10-15 år. Talrige undersøgelser viste, at et forhøjet pulmonalt arteriesystolisk tryk (PASP) ved ekkokardiografi afspejlet af en forhøjet tricuspidal regurgitant jethastighed (TRV) var til stede i 1/3 af HbSS og 10-28% af HbSC voksne. En forhøjet TRV har dog kun cirka 25 % positiv prædiktiv værdi for PH i SCD. Behovet for en højre hjertekateterisering for at bekræfte en diagnose af PH i SCD har kun vundet klinisk accept i løbet af de sidste par år, og da de tidligere kliniske undersøgelser blev udført, var dette ikke en standard del af PH-undersøgelsen hos disse patienter.

I betragtning af de alvorlige begrænsninger af de randomiserede undersøgelser besluttede vores udvalg for kliniske retningslinjer, at dens vurderinger af, om målrettet PAH-behandling er indiceret hos SCD-patienter med forhøjet PVR og normal PCWP, bør informeres af indirekte beviser fra gruppe 1 PAH-populationer og vores egen kliniske erfaring. . Hos gruppe 1 PAH-patienter er det ved meta-analyser af randomiserede forsøg blevet veletableret, at målrettet PAH-terapi konsekvent forbedrer træningskapacitet, funktionsstatus, symptomer, kardiopulmonal hæmodynamik og resultat. Denne indirekte evidens understøttes af fire case-serier, hvor SCD-patienter med RHC-bekræftet prækapillær PH modtog målrettet PAH-behandling med bosentan, sildenafil og/eller epoprostenol. Målrettet PAH-terapi var forbundet med forbedring af træningskapaciteten, hvor de seks minutters gåafstand steg 41 til 144 m ud over baseline. Der var også forbedringer i det gennemsnitlige pulmonale arterietryk (PAP), PVR og hjerteindeks, selvom disse parametre kun blev målt hos nogle få patienter. Størrelsen af ​​fordelene var størst blandt symptomatiske patienter. De mest almindelige bivirkninger var hovedpine (15%) og perifert ødem (21%); Transaminaseforhøjelse blev rapporteret hos 14 % af patienterne under endotelinreceptorantagonistbehandling. Baseret på disse resultater og den øgede sygelighed forbundet med brug af sildenafil, anbefaler vi svagt et forsøg med enten en prostanoid- eller en endotelinreceptorantagonist til udvalgte patienter med SCD, som har en RHC-bekræftet markant forhøjelse af deres PVR, normale PCWP og relaterede symptomer.

FDA-godkendelsen af ​​macitentan til behandling af PAH repræsenterer en unik mulighed for undersøgelse af brugen af ​​denne medicin ved SCD. Endothelin-1 har længe været etableret som en vigtig mediator af vasokonstriktion i SCD [19, 20] og nyere undersøgelser har impliceret en rolle for dette molekyle i musemodeller af PH i SCD [21]. PH og en forhøjet TRV er begge uafhængige risikofaktorer for dødelighed ved SCD [1, 2, 9, 22], og da medianalderen for dødsfald for SCD-patienter er i det 5. årti, uanset en PH-diagnose, er muligheden for terapeutisk ændring dette resultat er af afgørende betydning i denne sygdom. Med offentliggørelsen af ​​American Thoracic Society sponsorerede kliniske retningslinjer for diagnosticering og behandling af PH i SCD (yderligere godkendt af Pulmonary Hypertension Association og American College of Chest Physicians), er tidspunktet for at genoverveje muligheden for et klinisk forsøg med en PAH-terapi i denne population perfekt. Vi foreslår at bruge informationen indsamlet fra forsøgene, der førte til det, til specifikt at designe et klinisk forsøg med macitentan til at behandle de SCD-patienter, der med størst sandsynlighed vil reagere på denne terapi; dem med PAH-lignende hæmodynamik uden samtidig venstresidig hjertesygdom.

Hypoteser:

1. Macitentan vil være sikkert til behandling hos patienter med PAH af seglcellesygdom
2. Macitentan vil forbedre hæmodynamikken, træningskapaciteten og livskvaliteten hos patienter med præ-kapillær pulmonal hypertension af seglcellesygdom
3. Langtidsbrug af macitentan vil forbedre overlevelsen hos patienter med seglcellesygdom og pulmonal hypertension

Studere design:

At udføre et 16 ugers prospektivt åbent fase II klinisk forsøg med macitentan i SCD-patienter med hæmodynamik i overensstemmelse med pulmonal arteriel hypertension.

Vi planlægger at inkludere 10 patienter i denne undersøgelse. Alle tilmeldte patienter vil blive behandlet med 10 mg macitentan dagligt i hele behandlingsperioden.

Undersøgelsen består af tre på hinanden følgende perioder:

Screeningsperiode/baselineundersøgelser:

Denne periode vil vare op til 30 dage, begyndende med det første screeningsbesøg og afsluttet med starten af ​​studiemedicin.

Behandlingsperiode:

Dette begynder ved besøg 2, baseline-besøget, og vil fortsætte indtil slutningen af ​​16 ugers behandling eller tidligere i tilfælde af for tidlig behandlingsstop. I denne periode vil der være en sikkerhedsvurdering ved det første besøg efterfulgt af besøg for at vurdere sikkerhed og effekt i uge 4, 8, 12 og 16.

Studieperiode efter behandling:

Dette vil vare 30 dage efter afslutningen af ​​behandlingsperioden og vil give mulighed for yderligere vurdering af medicinsikkerhed.

Screeningsperiode:

Efter at have indhentet informeret samtykke vil patienten gennemgå screeningsprotokollen, som omfatter vurdering af baseline demografi (køn, alder, race, etnicitet, højde og kropsvægt), samt en vurdering af, hvorfor de kvindelige patienter ikke er i de fødedygtige potentiale efter behov. Følgende data vil blive indhentet:

1. Sygehistorie - At inkludere:

   1. SCD-relaterede komplikationer (slagtilfælde, AVN, priapisme, sår i nedre ekstremiteter osv.)
   2. Hyppighed af vasookklusive kriser og indlæggelser
   3. Hyppighed af blodtransfusioner
   4. Anamnese og hyppighed af akut brystsyndrom
   5. Anamnese med tromboembolisk sygdom
   6. Historie om kongestiv hjertesvigt
   7. Historien om astma
   8. Anamnese med systemisk hypertension
   9. Historie om proteinuri
   10. Anamnese med kronisk nyresygdom
   11. Ekkokardiogram og eventuelle data fra tidligere ekkoer over de seneste 12 måneder
   12. Lungefunktionsdata fra de foregående 12 måneder
2. Samtidig brug af medicin - Al medicin vil blive registreret. Hydroxyureabrug vil blive vurderet i alle fag.
3. Fysisk undersøgelse og vitale tegn
4. 12-leds elektrokardiogram
5. Laboratorietestning: Komplet blodtælling, blodkemi inklusive BUN og kreatinin, leverfunktionstest, markører for hæmolyse (lactatdehydrogenase, total og indirekte bilirubin, AST, retikulocyttal), urinanalyse, uringraviditetstest og NT-pro-BNP niveauer.
6. WHO funktionsklasse
7. 6 minutters gangtest og Borg Dyspnø Score
8. Kort form (SF)-36 spørgeskema
9. Højre hjertekateterisering (kan udføres op til 12 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin).

Baselinebesøg (dag 1):

1. Medicinsk historie
2. Samtidig brug af medicin
3. Fysisk undersøgelse og vitale tegn
4. Laboratorie- og graviditetstest
5. WHO funktionsklasse
6. 6 minutters gangtest og Borg Dyspnø Score
7. SF-36 spørgeskema

Besøg i uge 4:

1. Fysisk undersøgelse og vitale tegn
2. Laboratorie- og graviditetstest
3. Vurdering af uønskede hændelser

Besøg i uge 8:

1. Medicinsk historie
2. Samtidig brug af medicin
3. Fysisk undersøgelse og vitale tegn
4. Laboratorie- og graviditetstest
5. WHO funktionsklasse
6. 6 minutters gangtest og Borg Dyspnø Score
7. SF-36 spørgeskema
8. Vurdering af uønskede hændelser

Uge 12:

1. Fysisk undersøgelse og vitale tegn
2. Laboratorie- og graviditetstest
3. Vurdering af uønskede hændelser

Uge 16:

1. Medicinsk historie
2. Samtidig brug af medicin
3. Fysisk undersøgelse og vitale tegn
4. Laboratorie- og graviditetstest
5. WHO funktionsklasse
6. 6 minutters gangtest og Borg Dyspnø Score
7. SF-36 spørgeskema
8. Vurdering af uønskede hændelser
9. 12-leds elektrokardiogram
10. Højre hjertekateterisering
11. Ekkokardiogram

Opfølgningsbesøg efter behandling:

1) Vurdering af uønskede hændelser