Мацитентан при легочной гипертензии при серповидноклеточной анемии (MENSCH)

Предыстория и обоснование:

Серповидно-клеточная анемия (SCD) затрагивает 250 000 рождений в год во всем мире, при этом 70-80 000 пациентов в настоящее время проживают в США. Хотя классически считается, что это генетическая гемоглобинопатия, большинство клинических осложнений имеют сосудистую этиологию, а легочные проявления являются основной причиной заболеваемости и смертности. Легочная гипертензия (ЛГ), одно из таких легочных осложнений, возникает у 6-10,5% взрослых с ВСС и связана с 60% четырехлетней выживаемостью. Не существует специфической терапии ЛГ при ВСС, представляющей область острой клинической потребности в этой области.

Клинические испытания легочных сосудорасширяющих препаратов при ЛГ ВСС были проблематичными. На сегодняшний день не было проведено рандомизированных плацебо-контролируемых исследований каких-либо традиционных препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) в этой популяции. Ранее было проведено три рандомизированных плацебо-контролируемых исследования. Два исследования сравнивали лечение бозентаном с плацебо у пациентов с внезапной сердечной смертью с катетеризацией правых отделов сердца (RHC) - определяемым повышенным легочным сосудистым сопротивлением (PVR) с нормальным давлением заклинивания легочных капилляров (PCWP) (испытание ASSET-1) или легочной венозной гипертензией (PVH). при ПВР > 100 дин.сек/см5 (испытание АКТИВ-2). После рандомизации только 14 пациентов в ASSET-1 и 12 пациентов в ASSET-2 испытания были досрочно прекращены из-за медленного набора пациентов. Хотя в исследование было включено очень мало пациентов, явных проблем с токсичностью выявлено не было. Третье исследование, Walk-PHaSST (легочная гипертензия и серповидно-клеточная анемия с терапией силденафилом), сравнило безопасность и эффективность силденафила с плацебо у пациентов с внезапной сердечной смертью с TRV ≥2,7 м/с. После включения 74 (из запланированных 132) субъектов исследование было досрочно прекращено из-за увеличения числа серьезных нежелательных явлений в группе силденафила, в первую очередь госпитализаций из-за боли.

Есть несколько возможных объяснений этих неудачных испытаний:

1. Гемодинамика ЛГ при ВСС отражает спектр нарушений. Приблизительно 40-50% ЛГ у больных ВСС имеют гемодинамику, сходную с другими формами ЛАГ; среднее давление в легочной артерии >25 мм рт.ст., нормальное левостороннее давление наполнения (КЛДК или конечное диастолическое давление левого желудочка <15 мм рт.ст.) и повышенный ЛСС. Но по крайней мере 50% ЛГ у пациентов с ВСС имеют по крайней мере некоторую степень PVH, обычно из-за диастолической дисфункции левого желудочка. Вопрос о том, как определяется повышенный ЛСС при ЛГ при ВСС, остается спорным. Обычно для других форм ПАУ она определяется как 3 единицы Вуда или 240 дин·сек/см5, это соответствует нормальному PVR 120-160 дин.сек/см5. При ВСС индуцированное анемией повышение сердечного выброса, наблюдаемое у этих пациентов, приводит к базовому ЛСС 60-100 дин·сек/см5. предполагая, что PVR 160 дин.сек/см5 или 2 единицы дерева могут быть более подходящим значением.
2. По данным NIH, ВСС считается редким заболеванием в США. Поскольку ЛАГ при ВСС, вероятно, возникает только у 2-4% взрослых пациентов с HbSS, во многих центрах в США будет только несколько (<10) пациентов, подходящих для включения в исследование, даже при самых благоприятных обстоятельствах. Пациенты с ВСС часто имеют сопутствующие заболевания, ограничивающие их участие в клинических испытаниях, что часто еще больше снижает их число.
3. Эпидемиология ЛГ при ВСС развивалась в течение последних 10-15 лет. Многочисленные исследования продемонстрировали повышенное систолическое давление в легочной артерии (PASP) по данным эхокардиографии, отражаемое повышенной скоростью трикуспидальной регургитации (TRV), которое присутствовало у 1/3 пациентов с HbSS и у 10–28% взрослых пациентов с HbSC. Тем не менее, повышенный TRV имеет только приблизительно 25% положительного прогностического значения для ЛГ при ВСС. Необходимость катетеризации правых отделов сердца для подтверждения диагноза ЛГ при ВСС получила клиническое признание только в последние несколько лет, и когда проводились предыдущие клинические испытания, это не было стандартной частью обследования ЛГ у этих пациентов.

Учитывая серьезные ограничения рандомизированных исследований, наш комитет по клиническим рекомендациям решил, что его суждения относительно того, показана ли таргетная терапия ЛАГ у пациентов с ВСС с повышенным ЛСС и нормальным ДЗЛК, должны основываться на косвенных данных, полученных в популяциях с ЛАГ 1 группы, и на нашем собственном клиническом опыте. . Мета-анализы рандомизированных исследований показали, что у пациентов с ЛАГ 1-й группы таргетная терапия ЛАГ последовательно улучшает переносимость физических нагрузок, функциональное состояние, симптомы, сердечно-легочную гемодинамику и исход. Это косвенное свидетельство подтверждается четырьмя сериями случаев, в которых пациенты с ВСС с прекапиллярной ЛГ, подтвержденной RHC, получали таргетную терапию ЛАГ бозентаном, силденафилом и/или эпопростенолом. Целенаправленная терапия ЛАГ была связана с улучшением переносимости физической нагрузки, при этом дистанция шестиминутной ходьбы увеличилась на 41–144 м по сравнению с исходным уровнем. Также наблюдались улучшения среднего давления в легочной артерии (ДЛА), ЛСС и сердечного индекса, хотя эти параметры измерялись лишь у нескольких пациентов. Величина преимуществ была наибольшей среди пациентов с симптомами. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль (15%) и периферические отеки (21%); Повышение уровня трансаминаз было зарегистрировано у 14% пациентов во время терапии антагонистами эндотелиновых рецепторов. Основываясь на этих результатах и ​​повышенной заболеваемости, связанной с применением силденафила, мы настоятельно не рекомендуем испытание простаноидов или антагонистов эндотелиновых рецепторов у отдельных пациентов с ВСС, у которых подтверждено RHC заметное повышение их ЛСС, нормальный ЗЛК и сопутствующие заболевания. симптомы.

Одобрение FDA мацитентана для лечения ЛАГ представляет собой уникальную возможность для изучения применения этого препарата при ВСС. Эндотелин-1 уже давно считается важным медиатором вазоконстрикции при ВСС [19, 20], а более поздние исследования выявили роль этой молекулы в мышиных моделях ЛГ при ВСС [21]. ЛГ и повышенный TRV являются независимыми факторами риска смертности при ВСС [1, 2, 9, 22], и, поскольку средний возраст смерти пациентов с ВСС составляет 5-е десятилетие, независимо от диагноза ЛГ, возможность терапевтического изменения этот исход имеет ключевое значение при данном заболевании. С публикацией Американского торакального общества, спонсируемого клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ при ВСС (дополнительно одобренными Ассоциацией легочной гипертензии и Американским колледжем торакальных врачей), сроки для повторного рассмотрения возможности клинического испытания Терапия ЛАГ у этой популяции совершенна. Мы предлагаем использовать информацию, полученную в ходе предшествующих ему исследований, для разработки клинического исследования с использованием мацитентана для лечения пациентов с ВСС, которые с наибольшей вероятностью ответят на эту терапию; пациенты с ЛАГ-подобной гемодинамикой без сопутствующей патологии левых отделов сердца.

Гипотезы:

1. Мацитентан будет безопасен для лечения пациентов с ЛАГ серповидноклеточной анемии
2. Мацитентан улучшит гемодинамику, толерантность к физической нагрузке и качество жизни у пациентов с прекапиллярной легочной гипертензией при серповидно-клеточной анемии.
3. Длительное применение мацитентана улучшит выживаемость пациентов с серповидно-клеточной анемией и легочной гипертензией.

Дизайн исследования:

Провести 16-недельное проспективное открытое клиническое исследование II фазы мацитентана у пациентов с ВСС с гемодинамикой, соответствующей легочной артериальной гипертензии.

Мы планируем включить в это исследование 10 пациентов. Все включенные в исследование пациенты будут получать мацитентан в дозе 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения.

Исследование состоит из трех последовательных периодов:

Период скрининга/базовые исследования:

Этот период будет длиться до 30 дней, начиная с первого визита для скрининга и заканчивая началом приема исследуемого препарата.

Период лечения:

Это начнется во время визита 2, исходного визита, и будет продолжаться до конца 16 недель терапии или раньше в случае преждевременного прекращения лечения. В течение этого периода будет проводиться оценка безопасности при первом посещении, за которой последуют посещения для оценки безопасности и эффективности на 4, 8, 12 и 16 неделе.

Период исследования после лечения:

Это продлится 30 дней после завершения периода лечения и позволит провести дополнительную оценку безопасности лекарств.

Период проверки:

После получения информированного согласия пациентка пройдет протокол скрининга, который включает оценку исходных демографических данных (пол, возраст, раса, этническая принадлежность, рост и масса тела), а также оценку того, почему пациентки не детородны. потенциал по мере необходимости. Будут получены следующие данные:

1. Медицинский анамнез - Включает:

   1. Осложнения, связанные с ВСС (инсульт, АВН, приапизм, язвы нижних конечностей и др.)
   2. Частота вазоокклюзионных кризов и госпитализаций
   3. Частота переливаний крови
   4. История и частота острого грудного синдрома
   5. История тромбоэмболической болезни
   6. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе
   7. История астмы
   8. История системной гипертензии
   9. История протеинурии
   10. История хронической болезни почек
   11. Эхокардиограмма и любые данные предыдущих эхокардиографов за последние 12 месяцев.
   12. Данные о функции легких за предыдущие 12 месяцев
2. Сопутствующее использование лекарств — все лекарства будут зарегистрированы. Использование гидроксимочевины будет оцениваться у всех субъектов.
3. Физикальное обследование и основные показатели жизнедеятельности
4. электрокардиограмма в 12 отведениях
5. Лабораторные исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови, включая АМК и креатинин, тестирование функции печени, маркеры гемолиза (лактатдегидрогеназа, общий и непрямой билирубин, АСТ, количество ретикулоцитов), анализ мочи, тест мочи на беременность и уровни NT-pro-BNP.
6. Функциональный класс ВОЗ
7. Тест 6-минутной ходьбы и оценка одышки по шкале Борга
8. Краткая форма (SF)-36 анкеты
9. Катетеризация правых отделов сердца (можно сделать за 12 недель до начала приема исследуемого препарата).

Базовый визит (день 1):

1. История болезни
2. Сопутствующее использование лекарств
3. Физикальное обследование и основные показатели жизнедеятельности
4. Лаборатория и тестирование на беременность
5. Функциональный класс ВОЗ
6. Тест 6-минутной ходьбы и оценка одышки по шкале Борга
7. Анкета SF-36

Посещение 4-й недели:

1. Физикальное обследование и основные показатели жизнедеятельности
2. Лаборатория и тестирование на беременность
3. Оценка нежелательных явлений

Неделя 8 Посещение:

1. История болезни
2. Сопутствующее использование лекарств
3. Физикальное обследование и основные показатели жизнедеятельности
4. Лаборатория и тестирование на беременность
5. Функциональный класс ВОЗ
6. Тест 6-минутной ходьбы и оценка одышки по шкале Борга
7. Анкета SF-36
8. Оценка нежелательных явлений

Неделя 12:

1. Физикальное обследование и основные показатели жизнедеятельности
2. Лаборатория и тестирование на беременность
3. Оценка нежелательных явлений

Неделя 16:

1. История болезни
2. Сопутствующее использование лекарств
3. Физикальное обследование и основные показатели жизнедеятельности
4. Лаборатория и тестирование на беременность
5. Функциональный класс ВОЗ
6. Тест 6-минутной ходьбы и оценка одышки по шкале Борга
7. Анкета SF-36
8. Оценка нежелательных явлений
9. электрокардиограмма в 12 отведениях
10. Катетеризация правых отделов сердца
11. эхокардиограмма

Последующее посещение после лечения:

1) Оценка нежелательных явлений