Macitentan na Hipertensão Pulmonar da Doença Falciforme (MENSCH)

Antecedentes e Justificativa:

A doença falciforme (SCD) afeta 250.000 nascimentos por ano em todo o mundo, com 70-80.000 pacientes residindo atualmente nos EUA. Embora classicamente considerada como uma hemoglobinopatia genética, a maioria das complicações clínicas é de etiologia vascular e as manifestações pulmonares são a principal causa de morbidade e mortalidade. A hipertensão pulmonar (HP), uma dessas complicações pulmonares, ocorre em 6-10,5% dos adultos com DF e está associada a uma sobrevida de 60% em quatro anos. Não existe nenhuma terapia específica para HP em SCD representando uma área de intensa necessidade clínica neste campo.

Ensaios clínicos de medicamentos vasodilatadores pulmonares em HP de SCD têm sido problemáticos. Não houve estudos randomizados controlados por placebo de qualquer medicamento tradicional para hipertensão arterial pulmonar (HAP) concluídos nesta população até o momento. Três ensaios randomizados controlados por placebo foram realizados anteriormente. Dois compararam o tratamento com bosentana com placebo em pacientes com anemia falciforme com resistência vascular pulmonar elevada (RPV) definida por cateterismo cardíaco direito (RHC) com pressão capilar pulmonar normal (PCWP) (o estudo ASSET-1) ou hipertensão venosa pulmonar (PVH) com um PVR > 100 dines.sec/cm5 (o ensaio ASSET-2). Após a randomização de apenas 14 indivíduos no ASSET-1 e 12 pacientes no ASSET-2, os ensaios foram encerrados prematuramente devido à lentidão no recrutamento de pacientes. Embora muito poucos pacientes tenham sido incluídos, não houve problemas aparentes de toxicidade. O terceiro estudo, Walk-PHaSST (Pulmonary Hypertension and Sickle Cell Disease with Sildenafil Therapy), comparou a segurança e a eficácia do sildenafil com o placebo em pacientes com anemia falciforme com TRV ≥2,7m/s. Depois que 74 (de um total de 132) participantes foram inscritos, o estudo foi interrompido prematuramente devido a um aumento de eventos adversos graves no grupo do sildenafil, principalmente hospitalização por dor.

Há várias explicações possíveis para esses testes fracassados:

1. A hemodinâmica da HP na DF reflete um espectro de anormalidades. Aproximadamente 40-50% da HP em pacientes com DF têm hemodinâmica semelhante a outras formas de HAP; uma pressão arterial pulmonar média >25 mmHg, pressões normais de enchimento do lado esquerdo (PCWP ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo <15 mmHg) e uma RVP elevada. Mas pelo menos 50% da HP em pacientes com DF têm pelo menos algum grau de HPV, geralmente devido à disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. A forma como uma RVP elevada é definida na HP da MSC é controversa. Enquanto normalmente em outras formas de PAH, é definido como 3 unidades Wood ou 240 dines.sec/cm5, isso reflete um PVR normal de 120-160 dines.sec/cm5. Na doença falciforme, as elevações do débito cardíaco induzidas pela anemia observadas nesses pacientes produzem uma PVR basal de 60-100 dines.seg/cm5 sugerindo que um PVR de 160 dines.sec/cm5 ou 2 unidades de madeira podem ser um valor mais apropriado.
2. A SCD é considerada uma doença rara nos EUA, de acordo com o NIH. Como a HAP da MSC provavelmente ocorre apenas em 2-4% dos adultos HbSS, muitos centros nos EUA terão apenas alguns (<10) pacientes elegíveis para inscrição, mesmo nas melhores circunstâncias. Os pacientes com SCD geralmente têm comorbidades que limitam sua participação em ensaios clínicos, o que muitas vezes diminui ainda mais esse número.
3. A epidemiologia da HP na SCD tem evoluído ao longo dos últimos 10-15 anos. Numerosos estudos demonstraram que uma pressão sistólica da artéria pulmonar (PASP) elevada por ecocardiografia refletida por uma velocidade elevada do jato regurgitante tricúspide (TRV) estava presente em 1/3 dos HbSS e 10-28% dos adultos HbSC. No entanto, um VTR elevado tem apenas aproximadamente 25% de valor preditivo positivo para HP na DF. A necessidade de um cateterismo cardíaco direito para confirmar o diagnóstico de HP na MSC só ganhou aceitação clínica nos últimos anos e, quando os ensaios clínicos anteriores foram conduzidos, isso não era uma parte padrão da investigação de HP nesses pacientes.

Dadas as sérias limitações dos estudos randomizados, nosso comitê de diretrizes clínicas decidiu que seus julgamentos sobre se a terapia direcionada para HAP é indicada em pacientes com SCD com RVP elevada e PCWP normal devem ser informados por evidências indiretas de populações de HAP do Grupo 1 e nossa própria experiência clínica . Em pacientes com HAP do Grupo 1, foi bem estabelecido por meta-análises de estudos randomizados que a terapia direcionada para HAP melhora consistentemente a capacidade de exercício, estado funcional, sintomas, hemodinâmica cardiopulmonar e resultado. Essa evidência indireta é apoiada por quatro séries de casos em que pacientes com DF com HP pré-capilar confirmada por RHC receberam terapia direcionada para HAP com bosentana, sildenafil e/ou epoprostenol. A terapia direcionada para HAP foi associada à melhora na capacidade de exercício, com a distância de caminhada de seis minutos aumentando de 41 a 144 m além da linha de base. Também houve melhorias na pressão média da artéria pulmonar (PAP), RVP e índice cardíaco, embora esses parâmetros tenham sido medidos em apenas alguns pacientes. A magnitude dos benefícios foi maior entre os pacientes sintomáticos. Os efeitos adversos mais comuns foram cefaléia (15%) e edema periférico (21%); elevação das transaminases foi relatada em 14% dos pacientes durante a terapia com antagonistas do receptor de endotelina. Com base nesses resultados e no aumento da morbidade associada ao uso de sildenafil, estamos recomendando fracamente um teste de um prostanóide ou um antagonista do receptor de endotelina para pacientes selecionados com SCD que têm uma elevação marcada RHC confirmada de sua RVP, PCWP normal e relacionados sintomas.

A aprovação do macitentan pela FDA para o tratamento da HAP representa uma oportunidade única para o estudo do uso desse medicamento na DF. A endotelina-1 foi estabelecida há muito tempo como um importante mediador da vasoconstrição na SCD [19, 20] e estudos mais recentes implicaram um papel para esta molécula em modelos de PH em camundongos na SCD [21]. A HP e um VTR elevado são fatores de risco independentes para mortalidade na SCD [1, 2, 9, 22] e, como a idade média de morte dos pacientes com SCD é na 5ª década, independentemente do diagnóstico de HP, a possibilidade de alterar terapeuticamente esse desfecho é de fundamental importância nessa doença. Com a publicação das diretrizes clínicas patrocinadas pela American Thoracic Society para o diagnóstico e tratamento da HP na SCD (adicionalmente endossadas pela Pulmonary Hypertension Association e pelo American College of Chest Physicians), o momento para abordar novamente a possibilidade de um ensaio clínico de uma terapia de HAP nesta população é perfeita. Propomos utilizar as informações coletadas dos ensaios que o seguiram para projetar especificamente um ensaio clínico usando macitentan para tratar os pacientes com SCD com maior probabilidade de responder a esta terapia; aqueles com hemodinâmica semelhante à HAP sem doença cardíaca esquerda coexistente.

Hipóteses:

1. Macitentan será seguro para tratamento em pacientes com HAP da doença falciforme
2. Macitentan irá melhorar a hemodinâmica, capacidade de exercício e qualidade de vida em pacientes com hipertensão pulmonar pré-capilar da doença falciforme
3. O uso prolongado de macitentan melhorará a sobrevida em pacientes com doença falciforme e hipertensão pulmonar

Design de estudo:

Conduzir um ensaio clínico prospectivo de Fase II aberto de 16 semanas de macitentan em pacientes com anemia falciforme com hemodinâmica consistente com hipertensão arterial pulmonar.

Planejamos inscrever 10 pacientes neste estudo. Todos os pacientes inscritos serão tratados com 10 mg de macitentan diariamente durante todo o período de tratamento.

O estudo é composto por três períodos consecutivos:

Período de Triagem/Estudos de Linha de Base:

Este período será de até 30 dias de duração, começando com a primeira visita de triagem e terminando com o início da medicação do estudo.

Período de tratamento:

Isso começará na Visita 2, a visita inicial e continuará até o final de 16 semanas de terapia ou antes no caso de interrupção prematura do tratamento. Durante este período, haverá uma avaliação de segurança na primeira visita seguida de visitas para avaliar a segurança e eficácia nas semanas 4, 8, 12 e 16.

Período de estudo pós-tratamento:

Isso durará 30 dias após a conclusão do período de tratamento e permitirá uma avaliação adicional da segurança do medicamento.

Período de triagem:

Depois de obter o consentimento informado, a paciente será submetida ao protocolo de triagem, que inclui avaliação dos dados demográficos basais (sexo, idade, raça, etnia, altura e peso corporal), bem como uma avaliação do motivo pelo qual as pacientes do sexo feminino não estão em idade reprodutiva potencial conforme apropriado. Serão obtidos os seguintes dados:

1. Histórico médico - Incluir:

   1. Complicações relacionadas à SCD (AVC, AVN, priapismo, úlceras nas extremidades inferiores, etc.)
   2. Frequência de crises vaso-oclusivas e internações
   3. Frequência de transfusões de sangue
   4. História e frequência de síndrome torácica aguda
   5. Histórico de doença tromboembólica
   6. História de insuficiência cardíaca congestiva
   7. História de asma
   8. História de hipertensão sistêmica
   9. História de proteinúria
   10. Histórico de doença renal crônica
   11. Ecocardiograma e quaisquer dados de ecos anteriores nos últimos 12 meses
   12. Dados de função pulmonar dos últimos 12 meses
2. Uso de medicamentos concomitantes - Todos os medicamentos serão registrados. O uso de hidroxiureia será avaliado em todos os indivíduos.
3. Exame Físico e Sinais Vitais
4. eletrocardiograma 12 derivações
5. Testes laboratoriais: Hemograma completo, química do sangue, incluindo uréia e creatinina, teste de função hepática, marcadores de hemólise (lactato desidrogenase, bilirrubina total e indireta, AST, contagem de reticulócitos), exame de urina, teste de gravidez na urina e níveis de NT-pro-BNP.
6. Classe Funcional OMS
7. Teste de caminhada de 6 minutos e escore de dispnéia de Borg
8. Formulário curto (SF)-36 questionário
9. Cateterismo Cardíaco Direito (pode ser feito até 12 semanas antes do início da medicação do estudo).

Visita inicial (dia 1):

1. Histórico médico
2. Uso de Medicação Concomitante
3. Exame Físico e Sinais Vitais
4. Testes laboratoriais e de gravidez
5. classe funcional OMS
6. Teste de caminhada de 6 minutos e escore de dispnéia de Borg
7. questionário SF-36

Visita da semana 4:

1. Exame Físico e Sinais Vitais
2. Testes laboratoriais e de gravidez
3. Avaliação de eventos adversos

Semana 8 Visita:

1. Histórico médico
2. Uso de Medicação Concomitante
3. Exame Físico e Sinais Vitais
4. Testes laboratoriais e de gravidez
5. classe funcional OMS
6. Teste de caminhada de 6 minutos e escore de dispnéia de Borg
7. questionário SF-36
8. Avaliação de eventos adversos

Semana 12:

1. Exame Físico e Sinais Vitais
2. Testes laboratoriais e de gravidez
3. Avaliação de eventos adversos

Semana 16:

1. Histórico médico
2. Uso de Medicação Concomitante
3. Exame Físico e Sinais Vitais
4. Testes laboratoriais e de gravidez
5. classe funcional OMS
6. Teste de caminhada de 6 minutos e escore de dispnéia de Borg
7. questionário SF-36
8. Avaliação de eventos adversos
9. eletrocardiograma 12 derivações
10. Cateterismo cardíaco direito
11. ecocardiograma

Visita de acompanhamento pós-tratamento:

1) Avaliação de eventos adversos