Macitentan dans l'hypertension pulmonaire de la drépanocytose (MENSCH)

Contexte et justification:

La drépanocytose (SCD) affecte 250 000 naissances par an dans le monde, avec 70 à 80 000 patients résidant actuellement aux États-Unis. Bien que classiquement considérée comme une hémoglobinopathie génétique, la plupart des complications cliniques sont d'étiologie vasculaire et les manifestations pulmonaires sont la principale cause de morbidité et de mortalité. L'hypertension pulmonaire (PH), une de ces complications pulmonaires, survient chez 6 à 10,5 % des adultes atteints de SCD et est associée à une survie de 60 % à quatre ans. Il n'existe aucune thérapie spécifique pour l'HTP dans la SCD, ce qui représente un domaine de besoin clinique intense dans ce domaine.

Les essais cliniques de médicaments vasodilatateurs pulmonaires dans l'HTP du SCD ont été problématiques. À ce jour, aucun essai randomisé contrôlé par placebo portant sur un médicament traditionnel contre l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) n'a été réalisé dans cette population. Trois essais randomisés contrôlés par placebo ont été entrepris précédemment. Two a comparé le traitement par bosentan à un placebo chez des patients atteints de SCD avec une résistance vasculaire pulmonaire (PVR) élevée définie par cathétérisme cardiaque droit (RHC) avec une pression capillaire pulmonaire normale (PCWP) (l'essai ASSET-1) ou une hypertension veineuse pulmonaire (PVH) avec un PVR > 100 dynes.sec/cm5 (l'essai ASSET-2). Après la randomisation de seulement 14 sujets dans ASSET-1 et 12 patients dans ASSET-2, les essais ont été prématurément interrompus en raison de la lenteur du recrutement des patients. Bien que très peu de patients aient été inscrits, il n'y avait aucun problème de toxicité apparent. Le troisième essai, Walk-PHaSST (Pulmonary Hypertension and Sickle Cell Disease with Sildenafil Therapy), a comparé l'innocuité et l'efficacité du sildénafil à un placebo chez des patients atteints de SCD avec une VTR ≥ 2,7 m/s. Après l'inscription de 74 sujets (sur 132 ciblés), l'étude a été interrompue prématurément en raison d'une augmentation des événements indésirables graves dans le groupe sildénafil, principalement des hospitalisations pour douleur.

Il existe plusieurs explications possibles à ces essais ratés :

1. L'hémodynamique de l'HTP dans la SCD reflète un éventail d'anomalies. Environ 40 à 50 % des PH chez les patients atteints de SCD ont une hémodynamique similaire à d'autres formes d'HTAP ; une pression artérielle pulmonaire moyenne >25 mmHg, des pressions normales de remplissage du côté gauche (PCWP ou pression télédiastolique ventriculaire gauche <15 mmHg) et une PVR élevée. Mais au moins 50 % des PH chez les patients atteints de SCD ont au moins un certain degré de PVH, généralement en raison d'un dysfonctionnement diastolique du ventricule gauche. La façon dont un PVR élevé est défini dans le PH de SCD est controversée. Alors que généralement dans d'autres formes de HAP, il est défini comme 3 unités de bois ou 240 dynes.sec/cm5, cela reflète un PVR normal de 120-160 dynes.sec/cm5. Dans la SCD, les élévations du débit cardiaque induites par l'anémie observées chez ces patients produisent une PVR de base de 60 à 100 dynes.sec/cm5 suggérant qu'un PVR de 160 dynes.sec/cm5 ou 2 unités de bois peuvent être une valeur plus appropriée.
2. La SCD est considérée comme une maladie rare aux États-Unis selon le NIH. Comme l'HTAP de SCD ne survient probablement que chez 2 à 4 % des adultes HbSS, de nombreux centres aux États-Unis n'auront que quelques (<10) patients éligibles pour l'inscription, même dans les meilleures circonstances. Les patients atteints de SCD ont souvent des comorbidités limitant leur participation aux essais cliniques, ce qui diminue souvent encore plus ce nombre.
3. L'épidémiologie de l'HTP dans la SCD a évolué au cours des 10 à 15 dernières années. De nombreuses études ont démontré qu'une pression systolique de l'artère pulmonaire élevée (PASP) par échocardiographie reflétée par une vitesse élevée du jet de régurgitation tricuspide (TRV) était présente chez 1/3 des adultes HbSS et 10 à 28 % des adultes HbSC. Cependant, une VTR élevée n'a qu'une valeur prédictive positive d'environ 25 % pour le PH dans la SCD. La nécessité d'un cathétérisme cardiaque droit pour confirmer un diagnostic d'HTP dans la SCD n'a été acceptée cliniquement qu'au cours des dernières années et lorsque les essais cliniques antérieurs ont été menés, cela ne faisait pas partie intégrante du bilan d'HTP chez ces patients.

Compte tenu des sérieuses limites des essais randomisés, notre comité des directives cliniques a décidé que ses jugements concernant l'indication d'un traitement ciblé contre l'HTAP chez les patients atteints de SCD avec une PVR élevée et une PCWP normale devraient être éclairés par des preuves indirectes provenant des populations d'HTAP du groupe 1 et par notre propre expérience clinique. . Chez les patients atteints d'HTAP du groupe 1, il a été bien établi par des méta-analyses d'essais randomisés que le traitement ciblé de l'HTAP améliore systématiquement la capacité d'exercice, l'état fonctionnel, les symptômes, l'hémodynamique cardiopulmonaire et les résultats. Cette preuve indirecte est étayée par quatre séries de cas dans lesquelles des patients atteints de drépanocytose et d'HTP pré-capillaire confirmée RHC ont reçu un traitement ciblé contre l'HTAP avec du bosentan, du sildénafil et/ou de l'époprosténol. Le traitement ciblé de l'HTAP était associé à une amélioration de la capacité d'exercice, la distance de marche de six minutes augmentant de 41 à 144 m au-delà de la ligne de base. Il y avait également des améliorations de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAP), de la PVR et de l'index cardiaque, bien que ces paramètres n'aient été mesurés que chez quelques patients. L'ampleur des bénéfices était la plus grande chez les patients symptomatiques. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées (15 %) et les œdèmes périphériques (21 %) ; une élévation des transaminases a été rapportée chez 14 % des patients au cours d'un traitement par antagoniste des récepteurs de l'endothéline. Sur la base de ces résultats et de l'augmentation de la morbidité associée à l'utilisation de sildénafil, nous recommandons faiblement un essai d'un prostanoïde ou d'un antagoniste des récepteurs de l'endothéline pour certains patients atteints de drépanocytose qui ont une élévation marquée confirmée par le RHC de leur PVR, PCWP normal et apparentés les symptômes.

L'approbation par la FDA du macitentan pour le traitement de l'HTAP représente une occasion unique d'étudier l'utilisation de ce médicament dans la SCD. L'endothéline-1 a longtemps été établie comme un médiateur important de la vasoconstriction dans la SCD [19, 20] et des études plus récentes ont impliqué un rôle pour cette molécule dans des modèles murins de PH dans la SCD [21]. L'HTP et une VTR élevée sont deux facteurs de risque indépendants de mortalité dans la SCD [1, 2, 9, 22] et, comme l'âge médian de décès des patients atteints de SCD se situe dans la 5e décennie, quel que soit le diagnostic d'HTP, la possibilité de modifier thérapeutiquement ce résultat est d'une importance capitale dans cette maladie. Avec la publication des lignes directrices cliniques parrainées par l'American Thoracic Society pour le diagnostic et le traitement de l'HTP dans la drépanocytose (en outre approuvées par la Pulmonary Hypertension Association et l'American College of Chest Physicians), le moment est venu de réexaminer la possibilité d'un essai clinique de une thérapie PAH dans cette population parfaite. Nous proposons d'utiliser les informations recueillies à partir des essais qui l'ont précédé pour concevoir spécifiquement un essai clinique utilisant le macitentan pour traiter les patients atteints de drépanocytose les plus susceptibles de répondre à cette thérapie ; ceux qui ont une hémodynamique de type PAH sans cardiopathie gauche coexistante.

Hypothèses:

1. Le macitentan sera sans danger pour le traitement des patients atteints d'HTAP de drépanocytose
2. Le macitentan améliorera l'hémodynamique, la capacité d'exercice et la qualité de vie des patients atteints d'hypertension pulmonaire pré-capillaire de la drépanocytose
3. L'utilisation à long terme du macitentan améliorera la survie des patients atteints de drépanocytose et d'hypertension pulmonaire

Étudier le design:

Mener un essai clinique prospectif ouvert de phase II de 16 semaines sur le macitentan chez des patients atteints de drépanocytose présentant une hémodynamique compatible avec une hypertension artérielle pulmonaire.

Nous prévoyons d'inscrire 10 patients dans cette étude. Tous les patients inscrits seront traités avec 10 mg de macitentan par jour pendant toute la période de traitement.

L'étude comprend les trois périodes consécutives :

Période de sélection/Études de référence :

Cette période durera jusqu'à 30 jours, commençant avec la première visite de dépistage et se terminant avec le début du médicament à l'étude.

Période de traitement :

Cela commencera à la visite 2, la visite de référence et se poursuivra jusqu'à la fin des 16 semaines de traitement ou plus tôt en cas d'arrêt prématuré du traitement. Au cours de cette période, il y aura une évaluation de la sécurité lors de la première visite suivie de visites pour évaluer la sécurité et l'efficacité aux semaines 4, 8, 12 et 16.

Période d'étude post-traitement :

Cela durera 30 jours après la fin de la période de traitement et permettra une évaluation supplémentaire de la sécurité des médicaments.

Période de projection :

Après avoir obtenu le consentement éclairé, le patient sera soumis au protocole de dépistage qui comprend une évaluation des données démographiques de base (sexe, âge, race, origine ethnique, taille et poids corporel), ainsi qu'une évaluation des raisons pour lesquelles les patientes ne sont pas en âge de procréer potentiel le cas échéant. Les données suivantes seront obtenues :

1. Antécédents médicaux - À inclure :

   1. Complications liées à la drépanocytose (accident vasculaire cérébral, AVN, priapisme, ulcères des membres inférieurs, etc.)
   2. Fréquence des crises vaso-occlusives et des hospitalisations
   3. Fréquence des transfusions sanguines
   4. Antécédents et fréquence du syndrome thoracique aigu
   5. Antécédents de maladie thromboembolique
   6. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive
   7. Antécédents d'asthme
   8. Antécédents d'hypertension systémique
   9. Antécédents de protéinurie
   10. Antécédents de maladie rénale chronique
   11. Échocardiogramme et toutes les données des échos précédents au cours des 12 derniers mois
   12. Données sur la fonction pulmonaire des 12 mois précédents
2. Utilisation concomitante de médicaments - Tous les médicaments seront enregistrés. L'utilisation d'hydroxyurée sera évaluée chez tous les sujets.
3. Examen physique et signes vitaux
4. électrocardiogramme 12 dérivations
5. Tests de laboratoire : numération globulaire complète, chimie du sang, y compris l'urée et la créatinine, tests de la fonction hépatique, marqueurs d'hémolyse (lactate déshydrogénase, bilirubine totale et indirecte, AST, numération des réticulocytes), analyse d'urine, test de grossesse urinaire et taux de NT-pro-BNP.
6. Classe fonctionnelle OMS
7. Test de marche de 6 minutes et score de dyspnée de Borg
8. Questionnaire abrégé (SF)-36
9. Cathétérisme cardiaque droit (peut être effectué jusqu'à 12 semaines avant le début du traitement à l'étude).

Visite de base (Jour 1) :

1. Antécédents médicaux
2. Utilisation concomitante de médicaments
3. Examen physique et signes vitaux
4. Tests de laboratoire et de grossesse
5. Classe fonctionnelle OMS
6. Test de marche de 6 minutes et score de dyspnée de Borg
7. Questionnaire SF-36

Visite semaine 4 :

1. Examen physique et signes vitaux
2. Tests de laboratoire et de grossesse
3. Évaluation des événements indésirables

Visite de la semaine 8 :

1. Antécédents médicaux
2. Utilisation concomitante de médicaments
3. Examen physique et signes vitaux
4. Tests de laboratoire et de grossesse
5. Classe fonctionnelle OMS
6. Test de marche de 6 minutes et score de dyspnée de Borg
7. Questionnaire SF-36
8. Évaluation des événements indésirables

Semaine 12 :

1. Examen physique et signes vitaux
2. Tests de laboratoire et de grossesse
3. Évaluation des événements indésirables

Semaine 16 :

1. Antécédents médicaux
2. Utilisation concomitante de médicaments
3. Examen physique et signes vitaux
4. Tests de laboratoire et de grossesse
5. Classe fonctionnelle OMS
6. Test de marche de 6 minutes et score de dyspnée de Borg
7. Questionnaire SF-36
8. Évaluation des événements indésirables
9. électrocardiogramme 12 dérivations
10. Cathétérisme cardiaque droit
11. Échocardiogramme

Visite de suivi post-traitement :

1) Évaluation des événements indésirables