Macitentan bij pulmonale hypertensie van sikkelcelziekte (MENSCH)

Achtergrond en grondgedachte:

Sikkelcelziekte (SCD) treft wereldwijd 250.000 geboorten per jaar, met 70-80.000 patiënten die momenteel in de VS verblijven. Hoewel klassiek gezien als een genetische hemoglobinopathie, zijn de meeste klinische complicaties vasculair in etiologie en pulmonale manifestaties zijn de primaire oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Pulmonale hypertensie (PH), een dergelijke pulmonale complicatie, komt voor bij 6-10,5% van de SCD-volwassenen en wordt geassocieerd met een vierjaarsoverleving van 60%. Er bestaat geen specifieke therapie voor PH bij SCD die een gebied van intense klinische behoefte op dit gebied vertegenwoordigt.

Klinische onderzoeken met pulmonale vasodilatator-medicatie bij PH van SCD waren problematisch. Er zijn tot nu toe geen gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken uitgevoerd naar traditionele medicatie voor pulmonale arteriële hypertensie (PAH) in deze populatie. Er zijn eerder drie gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken uitgevoerd. Twee vergeleken de behandeling met bosentan met placebo bij SCD-patiënten met rechterhartkatheterisatie (RHC)-gedefinieerde verhoogde pulmonale vasculaire weerstand (PVR) met een normale pulmonale capillaire wigdruk (PCWP) (de ASSET-1-studie) of pulmonale veneuze hypertensie (PVH) met een PVR > 100 dyne.sec/cm5 (de ASSET-2-studie). Na de randomisatie van slechts 14 proefpersonen in ASSET-1 en 12 patiënten in ASSET-2, werden de onderzoeken voortijdig beëindigd vanwege de trage inschrijving van patiënten. Hoewel er zeer weinig patiënten waren ingeschreven, waren er geen duidelijke toxiciteitsproblemen. De derde studie, Walk-PHaSST (Pulmonary Hypertension and Sickle Cell Disease with Sildenafil Therapy), vergeleek de veiligheid en werkzaamheid van sildenafil met placebo bij SCD-patiënten met een TRV ≥ 2,7 m/s. Nadat 74 (van de beoogde 132) proefpersonen waren ingeschreven, werd de studie voortijdig stopgezet vanwege een toename van ernstige bijwerkingen in de sildenafilgroep, voornamelijk ziekenhuisopname wegens pijn.

Er zijn een aantal mogelijke verklaringen voor deze mislukte proeven:

1. De hemodynamica van PH bij SCD weerspiegelt een spectrum van afwijkingen. Ongeveer 40-50% van de PH bij SCD-patiënten heeft een hemodynamica die vergelijkbaar is met die van andere vormen van PAH; een gemiddelde pulmonale arteriële druk >25 mmHg, normale linkervuldruk (PCWP of linker ventriculaire einddiastolische druk <15 mmHg) en een verhoogde PVR. Maar ten minste 50% van de PH bij SCD-patiënten heeft op zijn minst een zekere mate van PVH, meestal als gevolg van diastolische disfunctie van de linker hartkamer. Hoe een verhoogde PVR wordt gedefinieerd in PH van SCD is controversieel. Terwijl typisch in andere vormen van PAK, wordt het gedefinieerd als 3 Wood-eenheden of 240 dynes.sec/cm5, dit weerspiegelt een normale PVR van 120-160 dyne.sec/cm5. Bij SCD produceren de door bloedarmoede geïnduceerde verhogingen van het hartminuutvolume die bij deze patiënten worden waargenomen, een baseline PVR van 60-100 dyne.sec/cm5 wat suggereert dat een PVR van 160 dynes.sec/cm5 of 2 houteenheden kan een geschiktere waarde zijn.
2. SCD wordt volgens de NIH in de VS als een zeldzame ziekte beschouwd. Aangezien PAH of SCD waarschijnlijk slechts voorkomt bij 2-4% van de HbSS-volwassenen, zullen veel centra in de VS slechts een paar (<10) in aanmerking komende patiënten hebben voor inschrijving, zelfs onder de beste omstandigheden. SCZ-patiënten hebben vaak comorbiditeiten die hun deelname aan klinische onderzoeken beperken, waardoor dit aantal vaak nog verder afneemt.
3. De epidemiologie van PH bij SCD is de afgelopen 10-15 jaar aan het evolueren. Talrijke studies toonden een verhoogde systolische druk (PASP) van de longslagader aan op basis van echocardiografie, weerspiegeld door een verhoogde tricuspidalisregurgitatiestraalsnelheid (TRV) die aanwezig was bij 1/3 van de HbSS- en 10-28% van de HbSC-volwassenen. Een verhoogde TRV heeft echter slechts ongeveer 25% positief voorspellende waarde voor PH bij SCD. De behoefte aan een rechterhartkatheterisatie om een ​​diagnose van PH bij SCD te bevestigen, is de afgelopen jaren alleen maar klinisch geaccepteerd en toen de eerdere klinische onderzoeken werden uitgevoerd, was dit geen standaardonderdeel van het PH-onderzoek bij deze patiënten.

Gezien de ernstige beperkingen van de gerandomiseerde onderzoeken, heeft onze commissie voor klinische richtlijnen besloten dat haar oordeel over de vraag of gerichte PAH-therapie geïndiceerd is bij SCD-patiënten met een verhoogde PVR en normale PCWP, gebaseerd moet zijn op indirect bewijs van groep 1 PAH-populaties en onze eigen klinische ervaring . Bij groep 1 PAH-patiënten is door meta-analyses van gerandomiseerde onderzoeken goed vastgesteld dat gerichte PAH-therapie consequent de inspanningscapaciteit, functionele status, symptomen, cardiopulmonale hemodynamica en uitkomst verbetert. Dit indirecte bewijs wordt ondersteund door vier casusreeksen waarin SCD-patiënten met RHC-bevestigde precapillaire PH gerichte PAH-therapie kregen met bosentan, sildenafil en/of epoprostenol. Gerichte PAH-therapie ging gepaard met verbetering van het inspanningsvermogen, waarbij de afstand van zes minuten lopen 41 tot 144 m boven de basislijn toenam. Er waren ook verbeteringen in de gemiddelde pulmonale arteriële druk (PAP), PVR en cardiale index, hoewel deze parameters slechts bij enkele patiënten werden gemeten. De omvang van de voordelen was het grootst bij symptomatische patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn (15%) en perifeer oedeem (21%); verhoging van transaminase werd gemeld bij 14% van de patiënten tijdens behandeling met endothelinereceptorantagonisten. Op basis van deze resultaten en de verhoogde morbiditeit geassocieerd met het gebruik van sildenafil, bevelen we zwak aan om een ​​proef te doen met ofwel een prostanoïde ofwel een endothelinereceptorantagonist voor geselecteerde patiënten met plotselinge hartdood die een door RHC bevestigde duidelijke verhoging van hun PVR, normale PCWP en gerelateerde symptomen.

De FDA-goedkeuring van macitentan voor de behandeling van PAH biedt een unieke kans om het gebruik van dit medicijn bij SCZ te bestuderen. Endotheline-1 is al lang gevestigd als een belangrijke bemiddelaar van vasoconstrictie in SCD [19, 20] en recentere studies hebben een rol voor dit molecuul in muismodellen van PH in SCD geïmpliceerd [21]. PH en een verhoogde TRV zijn beide onafhankelijke risicofactoren voor mortaliteit bij SCZ [1, 2, 9, 22] en, aangezien de mediane leeftijd van overlijden van SCZ-patiënten in het 5e decennium ligt, ongeacht een PH-diagnose, de mogelijkheid om therapeutisch te veranderen deze uitkomst is van cruciaal belang bij deze ziekte. Met de publicatie van de door de American Thoracic Society gesponsorde klinische richtlijnen voor de diagnose en behandeling van PH bij SCD (aanvullend onderschreven door de Pulmonary Hypertension Association en het American College of Chest Physicians), is het tijd om de mogelijkheid van een klinische proef met een PAH-therapie in deze populatie perfect. We stellen voor om de informatie die is verzameld uit de onderzoeken die eraan voorafgingen te gebruiken om specifiek een klinische proef op te zetten waarbij macitentan wordt gebruikt om de SCD-patiënten te behandelen die het meest waarschijnlijk op deze therapie zullen reageren; die met PAH-achtige hemodynamica zonder co-existente linkszijdige hartziekte.

Hypothesen:

1. Macitentan zal veilig zijn voor behandeling bij patiënten met PAH van sikkelcelanemie
2. Macitentan verbetert de hemodynamica, het inspanningsvermogen en de kwaliteit van leven bij patiënten met precapillaire pulmonale hypertensie of sikkelcelanemie
3. Langdurig gebruik van macitentan zal de overleving van patiënten met sikkelcelziekte en pulmonale hypertensie verbeteren

Studieontwerp:

Het uitvoeren van een 16 weken durend prospectief open-label klinisch fase II-onderzoek met macitentan bij SCD-patiënten met een hemodynamica die consistent is met pulmonale arteriële hypertensie.

We zijn van plan om 10 patiënten in deze studie op te nemen. Alle ingeschreven patiënten zullen gedurende de gehele behandelingsperiode dagelijks worden behandeld met 10 mg macitentan.

Het onderzoek bestaat uit de drie opeenvolgende perioden:

Screeningperiode/basislijnstudies:

Deze periode zal maximaal 30 dagen duren, beginnend met het eerste screeningsbezoek en eindigend met de start van de studiemedicatie.

Behandelingsperiode:

Dit begint bij bezoek 2, het basisbezoek, en gaat door tot het einde van 16 weken therapie of eerder in het geval van voortijdige stopzetting van de behandeling. Gedurende deze periode zal er een veiligheidsbeoordeling plaatsvinden bij het eerste bezoek, gevolgd door bezoeken om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen in week 4, 8, 12 en 16.

Onderzoeksperiode na de behandeling:

Dit duurt 30 dagen na voltooiing van de behandelingsperiode en maakt een aanvullende beoordeling van de medicatieveiligheid mogelijk.

Screeningperiode:

Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming ondergaat de patiënt het screeningsprotocol dat een beoordeling van de basislijn demografische gegevens (geslacht, leeftijd, ras, etniciteit, lengte en lichaamsgewicht) omvat, evenals een beoordeling van waarom de vrouwelijke patiënten geen kinderen kunnen krijgen. potentieel naar behoren. De volgende gegevens worden verkregen:

1. Medische geschiedenis - Om op te nemen:

   1. SCD-gerelateerde complicaties (beroerte, AVN, priapisme, zweren aan de onderste extremiteiten, enz.)
   2. Frequentie van vaso-occlusieve crises en ziekenhuisopnames
   3. Frequentie van bloedtransfusies
   4. Geschiedenis en frequentie van acuut chest syndroom
   5. Geschiedenis van trombo-embolische ziekte
   6. Geschiedenis van congestief hartfalen
   7. Geschiedenis van astma
   8. Geschiedenis van systemische hypertensie
   9. Geschiedenis van proteïnurie
   10. Geschiedenis van chronische nierziekte
   11. Echocardiogram en alle gegevens van eerdere echo's van de afgelopen 12 maanden
   12. Longfunctiegegevens van de voorgaande 12 maanden
2. Gelijktijdig medicatiegebruik - Alle medicatie wordt geregistreerd. Het gebruik van hydroxyureum wordt bij alle vakken beoordeeld.
3. Lichamelijk onderzoek en vitale functies
4. 12 afleidingen elektrocardiogram
5. Laboratoriumtesten: volledige bloedtellingen, bloedchemie inclusief BUN en creatinine, leverfunctietesten, markers van hemolyse (lactaatdehydrogenase, totaal en indirect bilirubine, AST, reticulocytentellingen), urineonderzoek, urinezwangerschapstest en NT-pro-BNP-waarden.
6. WHO functionele klasse
7. 6 minuten looptest en Borg Dyspnoe Score
8. Korte vragenlijst (SF)-36
9. Rechterhartkatheterisatie (kan worden gedaan tot 12 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie).

Basislijnbezoek (dag 1):

1. Medische geschiedenis
2. Gelijktijdig medicatiegebruik
3. Lichamelijk onderzoek en vitale functies
4. Laboratorium- en zwangerschapstesten
5. WHO functionele klasse
6. 6 minuten looptest en Borg Dyspnoe Score
7. SF-36 vragenlijst

Bezoek week 4:

1. Lichamelijk onderzoek en vitale functies
2. Laboratorium- en zwangerschapstesten
3. Beoordeling van bijwerkingen

Week 8 Bezoek:

1. Medische geschiedenis
2. Gelijktijdig medicatiegebruik
3. Lichamelijk onderzoek en vitale functies
4. Laboratorium- en zwangerschapstesten
5. WHO functionele klasse
6. 6 minuten looptest en Borg Dyspnoe Score
7. SF-36 vragenlijst
8. Beoordeling van bijwerkingen

Week 12:

1. Lichamelijk onderzoek en vitale functies
2. Laboratorium- en zwangerschapstesten
3. Beoordeling van bijwerkingen

Week 16:

1. Medische geschiedenis
2. Gelijktijdig medicatiegebruik
3. Lichamelijk onderzoek en vitale functies
4. Laboratorium- en zwangerschapstesten
5. WHO functionele klasse
6. 6 minuten looptest en Borg Dyspnoe Score
7. SF-36 vragenlijst
8. Beoordeling van bijwerkingen
9. 12 afleidingen elektrocardiogram
10. Katheterisatie van het rechter hart
11. Echocardiogram

Vervolgbezoek na de behandeling:

1) Beoordeling van bijwerkingen