Macitentan 治疗镰状细胞病肺动脉高压 (MENSCH)

背景和理由：

镰状细胞病 (SCD) 每年影响全世界 250,000 名新生儿，目前有 70-80,000 名患者居住在美国。 虽然传统上认为是遗传性血红蛋白病，但大多数临床并发症在病因学上都是血管性的，肺部表现是发病率和死亡率的主要原因。 肺动脉高压 (PH) 是一种肺部并发症，发生在 6-10.5% 的 SCD 成人中，并且与 60% 的四年生存率相关。 不存在针对 SCD 中 PH 的特定疗法，这代表了该领域中强烈的临床需求领域。

肺血管扩张药物治疗 SCD PH 的临床试验一直存在问题。 迄今为止，尚未在该人群中完成任何传统肺动脉高压 (PAH) 药物的随机安慰剂对照试验。 之前已经进行了三项随机安慰剂对照试验。 两项在右心导管插入术 (RHC) 定义为肺血管阻力 (PVR) 升高而肺毛细血管楔压 (PCWP) 正常（ASSET-1 试验）或肺静脉高压 (PVH) 的 SCD 患者中比较了波生坦与安慰剂的治疗PVR > 100 dynes.sec/cm5 （ASSET-2 试验）。 在 ASSET-1 中仅 14 名受试者和 ASSET-2 中的 12 名患者随机化后，由于患者入组缓慢，试验提前终止。 尽管入组的患者很少，但没有明显的毒性问题。 第三项试验 Walk-PHaSST（使用西地那非治疗肺动脉高压和镰状细胞病）比较了西地那非与安慰剂在 TRV ≥ 2.7m/s 的 SCD 患者中的安全性和有效性。 在招募了 74 名（目标 132 名）受试者后，由于西地那非组严重不良事件的增加（主要是因疼痛住院），该研究提前终止。

这些失败的试验有多种可能的解释：

1. SCD 中 PH 的血流动力学反映了一系列异常。 SCD 患者中大约 40-50% 的 PH 具有与其他形式的 PAH 相似的血流动力学；平均肺动脉压 >25 mmHg，正常左侧充盈压（PCWP 或左心室舒张末期压 <15 mmHg）和升高的 PVR。 但 SCD 患者中至少 50% 的 PH 至少有一定程度的 PVH，通常是由于左心室舒张功能不全所致。 如何在 SCD 的 PH 中定义升高的 PVR 是有争议的。 虽然通常在其他形式的 PAH 中，它被定义为 3 伍德单位或 240 dynes.sec/cm5， 这反映了 120-160 dynes.sec/cm5 的正常 PVR。 在 SCD 中，在这些患者中观察到的贫血引起的心输出量升高产生 60-100 dynes.sec/cm5 的基线 PVR 建议 160 dynes.sec/cm5 的 PVR 或 2 木单位可能是更合适的值。
2. 根据 NIH，SCD 在美国被认为是一种罕见疾病。 由于 SCD 的 PAH 可能只发生在 2-4% 的 HbSS 成人中，即使在最好的情况下，美国的许多中心也只有少数 (<10) 名符合入组条件的患者。 SCD 患者通常存在限制他们参与临床试验的合并症，这通常会进一步降低这一数字。
3. 在过去的 10-15 年中，SCD 中 PH 的流行病学一直在发展。 大量研究表明，1/3 的 HbSS 和 10-28% 的 HbSC 成人中存在由三尖瓣反流射流速度 (TRV) 升高反映的超声心动图升高的肺动脉收缩压 (PASP)。 然而，升高的 TRV 对 SCD 中的 PH 仅具有大约 25% 的阳性预测值。 需要进行右心导管检查以确认 SCD 中 PH 的诊断仅在过去几年才获得临床认可，并且在进行先前的临床试验时，这并不是这些患者 PH 检查的标准部分。

鉴于随机试验的严重局限性，我们的临床指南委员会决定，其关于 PVR 升高和 PCWP 正常的 SCD 患者是否适用靶向 PAH 治疗的判断应根据第 1 组 PAH 人群的间接证据和我们自己的临床经验. 在第 1 组 PAH 患者中，随机试验的荟萃分析已经证实，靶向 PAH 治疗持续改善运动能力、功能状态、症状、心肺血流动力学和结果。 这一间接证据得到了四个病例系列的支持，在这些病例系列中，经 RHC 证实为毛细血管前 PH 的 SCD 患者接受了波生坦、西地那非和/或依前列醇的靶向 PAH 治疗。 靶向 PAH 治疗与运动能力的改善相关，六分钟步行距离比基线增加 41 至 144 m。 平均肺动脉压 (PAP)、PVR 和心脏指数也有改善，尽管仅在少数患者中测量了这些参数。 有症状的患者获益幅度最大。 最常见的不良反应是头痛 (15%) 和外周水肿 (21%)；在内皮素受体拮抗剂治疗期间，14% 的患者报告转氨酶升高。 基于这些结果以及与使用西地那非相关的发病率增加，我们强烈建议对经 RHC 确认的 PVR 显着升高、PCWP 正常和相关的 SCD 患者试用前列腺素类或内皮素受体拮抗剂症状。

FDA 批准 macitentan 用于治疗 PAH 代表了研究这种药物在 SCD 中使用的独特机会。 内皮素 1 长期以来一直被确定为 SCD 中血管收缩的重要介质 [19、20]，最近的研究表明该分子在 SCD PH 小鼠模型中的作用 [21]。 PH 和升高的 TRV 都是 SCD 死亡的独立危险因素 [1, 2, 9, 22]这一结果对于这种疾病至关重要。 随着美国胸科学会赞助的 SCD PH 诊断和治疗临床指南的出版（另外得到了肺动脉高压协会和美国胸科医师学会的认可），是时候重新讨论临床试验的可能性了一种 PAH 疗法在这一人群中堪称完美。 我们建议利用从进行它的试验中收集的信息来专门设计一项使用马昔腾坦治疗最有可能对该疗法有反应的 SCD 患者的临床试验；那些具有 PAH 样血流动力学但没有并存左心疾病的患者。

假设：

1. Macitentan 治疗镰状细胞病 PAH 患者是安全的
2. Macitentan 将改善镰状细胞病毛细血管前肺动脉高压患者的血液动力学、运动能力和生活质量
3. 长期使用 macitentan 将改善镰状细胞病和肺动脉高压患者的生存

学习规划：

在血流动力学与肺动脉高压一致的 SCD 患者中进行 macitentan 的 16 周前瞻性开放标签 II 期临床试验。

我们计划在这项研究中招募 10 名患者。 在整个治疗期间，所有入组患者每天接受 10 mg macitentan 治疗。

该研究由三个连续的时期组成：

筛选期/基线研究：

这段时间最长为 30 天，从第一次筛选访问开始，到研究药物开始使用为止。

治疗期：

这将从访问 2 开始，即基线访问，并将持续到治疗 16 周结束或提前停止治疗的情况下更早。 在此期间，将在第一次访问时进行安全性评估，然后在第 4、8、12 和 16 周访问以评估安全性和有效性。

治疗后研究期：

这将在治疗期结束后持续 30 天，并允许对药物安全性进行额外评估。

放映期：

获得知情同意后，患者将接受筛查方案，其中包括评估基线人口统计数据（性别、年龄、种族、民族、身高和体重），以及评估女性患者为何不生育酌情潜力。 将得到以下数据：

1. 病史 - 包括：

   1. SCD相关并发症（中风、AVN、异常勃起、下肢溃疡等）
   2. 血管闭塞性危象和住院的频率
   3. 输血频率
   4. 急性胸部综合征的病史和频率
   5. 血栓栓塞性疾病史
   6. 充血性心力衰竭病史
   7. 哮喘病史
   8. 全身性高血压病史
   9. 蛋白尿史
   10. 慢性肾脏病史
   11. 超声心动图和过去 12 个月以前回声的任何数据
   12. 前 12 个月的肺功能数据
2. 合并用药 - 将记录所有药物。 将在所有受试者中评估羟基脲的使用。
3. 身体检查和生命体征
4. 12导联心电图
5. 实验室测试：全血细胞计数、血液化学包括 BUN 和肌酐、肝功能测试、溶血标志物（乳酸脱氢酶、总胆红素和间接胆红素、AST、网织红细胞计数）、尿液分析、尿液妊娠试验和 NT-pro-BNP 水平。
6. 世界卫生组织功能等级
7. 6 分钟步行测试和 Borg 呼吸困难评分
8. 简表 (SF)-36 问卷
9. 右心导管插入术（可在研究药物开始前 12 周内进行）。

基线访问（第 1 天）：

1. 病史
2. 合并用药
3. 身体检查和生命体征
4. 实验室和妊娠试验
5. WHO功能等级
6. 6 分钟步行测试和 Borg 呼吸困难评分
7. SF-36问卷

第 4 周访问：

1. 身体检查和生命体征
2. 实验室和妊娠试验
3. 不良事件评估

第 8 周访问：

1. 病史
2. 合并用药
3. 身体检查和生命体征
4. 实验室和妊娠试验
5. WHO功能等级
6. 6 分钟步行测试和 Borg 呼吸困难评分
7. SF-36问卷
8. 不良事件评估

第 12 周：

1. 身体检查和生命体征
2. 实验室和妊娠试验
3. 不良事件评估

第 16 周：

1. 病史
2. 合并用药
3. 身体检查和生命体征
4. 实验室和妊娠试验
5. WHO功能等级
6. 6 分钟步行测试和 Borg 呼吸困难评分
7. SF-36问卷
8. 不良事件评估
9. 12导联心电图
10. 右心导管术
11. 超声心动图

治疗后随访：

1) 不良事件评估