Macitentan i pulmonal hypertensjon av sigdcellesykdom (MENSCH)

Bakgrunn og begrunnelse:

Sigdcellesykdom (SCD) påvirker 250 000 fødsler per år over hele verden, med 70-80 000 pasienter bosatt i USA. Selv om det klassisk betraktes som en genetisk hemoglobinopati, er de fleste av de kliniske komplikasjonene vaskulære i etiologi og lungemanifestasjoner er den primære årsaken til sykelighet og dødelighet. Pulmonal hypertensjon (PH), en slik lungekomplikasjon, forekommer hos 6-10,5 % av SCD voksne og er assosiert med 60 % fireårsoverlevelse. Ingen spesifikk terapi for PH ved SCD eksisterer som representerer et område med intenst klinisk behov på dette feltet.

Kliniske studier av pulmonale vasodilatormedisiner i PH av SCD har vært problematiske. Det har hittil ikke vært gjennomført randomiserte placebokontrollerte studier av tradisjonell pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) i denne populasjonen. Tre randomiserte placebokontrollerte studier har blitt utført tidligere. To sammenlignet behandling med bosentan med placebo hos SCD-pasienter med høyre hjertekateterisering (RHC)-definert forhøyet pulmonal vaskulær motstand (PVR) med et normalt pulmonalt kapillært kiletrykk (PCWP) (ASSET-1-studien) eller pulmonal venøs hypertensjon (PVH) med en PVR > 100 dyn.sek/cm5 (ASSET-2-prøven). Etter randomisering av bare 14 forsøkspersoner i ASSET-1 og 12 pasienter i ASSET-2, ble forsøkene avsluttet for tidlig på grunn av langsom pasientregistrering. Selv om svært få pasienter ble registrert, var det ingen åpenbare toksisitetsproblemer. Den tredje studien, Walk-PHaSST (pulmonal hypertensjon og sigdcellesykdom med sildenafilterapi), sammenlignet sikkerheten og effekten av sildenafil med placebo hos SCD-pasienter med en TRV ≥2,7 m/s. Etter at 74 (av målrettet 132) forsøkspersoner ble registrert, ble studien avbrutt for tidlig på grunn av en økning i alvorlige bivirkninger i sildenafilgruppen, primært sykehusinnleggelse for smerte.

Det er en rekke mulige forklaringer på disse mislykkede forsøkene:

1. Hemodynamikken til PH i SCD gjenspeiler et spekter av abnormiteter. Omtrent 40-50 % av PH hos SCD-pasienter har hemodynamikk som ligner på andre former for PAH; et gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk >25 mmHg, normale venstresidige fyllingstrykk (PCWP eller venstre ventrikkel endediastolisk trykk <15 mmHg) og en forhøyet PVR. Men minst 50 % av PH hos SCD-pasienter har minst en viss grad av PVH, vanligvis på grunn av diastolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel. Hvordan en forhøyet PVR er definert i PH av SCD er kontroversielt. Mens det vanligvis er i andre former for PAH, er det definert som 3 treenheter eller 240 dyn.sek/cm5, dette gjenspeiler en normal PVR på 120-160 dyn.sek/cm5. Ved SCD produserer de anemi-induserte økningene i hjertevolum observert hos disse pasientene en baseline PVR på 60-100 dyn.sec/cm5 antyder at en PVR på 160 dyn.sek/cm5 eller 2 treenheter kan være en mer passende verdi.
2. SCD anses å være en sjelden sykdom i USA ifølge NIH. Siden PAH av SCD sannsynligvis bare forekommer hos 2-4 % av HbSS voksne, vil mange sentre i USA bare ha noen få (<10) kvalifiserte pasienter for innrullering selv under de beste omstendighetene. SCD-pasienter har ofte komorbiditeter som begrenser deres deltakelse i kliniske studier, noe som ofte reduserer dette tallet ytterligere.
3. Epidemiologien til PH i SCD har utviklet seg de siste 10-15 årene. Tallrike studier viste at et forhøyet systolisk trykk i lungearterien (PASP) ved ekkokardiografi reflektert av en forhøyet trikuspidal regurgitant jethastighet (TRV) var tilstede hos 1/3 av HbSS og 10-28 % av HbSC voksne. Imidlertid har en forhøyet TRV bare omtrent 25 % positiv prediktiv verdi for PH i SCD. Behovet for en høyre hjertekateterisering for å bekrefte en diagnose av PH ved SCD har bare vunnet klinisk aksept i løpet av de siste årene, og da de tidligere kliniske forsøkene ble utført, var dette ikke en standard del av PH-opparbeidingen hos disse pasientene.

Gitt de alvorlige begrensningene til de randomiserte studiene, bestemte vår kliniske retningslinjekomité at dens vurderinger angående hvorvidt målrettet PAH-behandling er indisert hos SCD-pasienter med forhøyet PVR og normal PCWP bør informeres av indirekte bevis fra gruppe 1 PAH-populasjoner og vår egen kliniske erfaring. . Hos gruppe 1 PAH-pasienter har det blitt godt etablert ved metaanalyser av randomiserte studier at målrettet PAH-terapi konsekvent forbedrer treningskapasitet, funksjonsstatus, symptomer, kardiopulmonal hemodynamikk og utfall. Dette indirekte beviset støttes av fire case-serier der SCD-pasienter med RHC-bekreftet prekapillær PH mottok målrettet PAH-behandling med bosentan, sildenafil og/eller epoprostenol. Målrettet PAH-terapi var assosiert med forbedring av treningskapasiteten, med seks minutters gangavstand som økte 41 til 144 m utover baseline. Det var også forbedringer i gjennomsnittlig pulmonalarterietrykk (PAP), PVR og hjerteindeks, selv om disse parametrene ble målt hos bare noen få pasienter. Størrelsen på fordelene var størst blant symptomatiske pasienter. De vanligste bivirkningene var hodepine (15 %) og perifert ødem (21 %); Transaminaseøkning ble rapportert hos 14 % av pasientene under behandling med endotelinreseptorantagonist. Basert på disse resultatene og den økte sykeligheten forbundet med bruk av sildenafil, anbefaler vi på det sterkeste en utprøving av enten en prostanoid- eller endotelinreseptorantagonist for utvalgte pasienter med SCD som har en RHC-bekreftet markert økning av PVR, normal PCWP og relaterte symptomer.

FDA-godkjenningen av macitentan for behandling av PAH representerer en unik mulighet for studier av bruken av denne medisinen ved SCD. Endothelin-1 har lenge vært etablert som en viktig mediator for vasokonstriksjon i SCD [19, 20] og nyere studier har implisert en rolle for dette molekylet i musemodeller av PH i SCD [21]. PH og en forhøyet TRV er begge uavhengige risikofaktorer for dødelighet ved SCD [1, 2, 9, 22] og, siden median alder for dødsfall for SCD-pasienter er i det 5. tiåret uavhengig av en PH-diagnose, muligheten for terapeutisk endring dette utfallet er av sentral betydning i denne sykdommen. Med publiseringen av American Thoracic Society sponset kliniske retningslinjer for diagnostisering og behandling av PH i SCD (i tillegg godkjent av Pulmonary Hypertension Association og American College of Chest Physicians), er tidspunktet for å ta opp muligheten for en klinisk utprøving på nytt. en PAH-terapi i denne populasjonen perfekt. Vi foreslår å bruke informasjonen som ble samlet inn fra studiene som fortsatte den til å spesifikt designe en klinisk studie med macitentan for å behandle SCD-pasienter som mest sannsynlig vil reagere på denne behandlingen; de med PAH-lignende hemodynamikk uten samtidig venstresidig hjertesykdom.

Hypoteser:

1. Macitentan vil være trygt for behandling hos pasienter med PAH av sigdcellesykdom
2. Macitentan vil forbedre hemodynamikk, treningskapasitet og livskvalitet hos pasienter med pre-kapillær pulmonal hypertensjon av sigdcellesykdom
3. Langvarig bruk av macitentan vil forbedre overlevelsen hos pasienter med sigdcellesykdom og pulmonal hypertensjon

Studere design:

Å gjennomføre en 16 ukers prospektiv åpen klinisk fase II-studie av macitentan hos SCD-pasienter med hemodynamikk i samsvar med pulmonal arteriell hypertensjon.

Vi planlegger å inkludere 10 pasienter i denne studien. Alle påmeldte pasienter vil bli behandlet med 10 mg macitentan daglig i hele behandlingsperioden.

Studiet består av tre påfølgende perioder:

Screeningsperiode/grunnlinjestudier:

Denne perioden vil vare opptil 30 dager, fra første screeningbesøk og avsluttes med oppstart av studiemedisinering.

Behandlingsperiode:

Dette vil begynne ved besøk 2, baseline-besøket, og vil fortsette til slutten av 16 ukers behandling eller tidligere i tilfelle for tidlig stans av behandlingen. I løpet av denne perioden vil det være en sikkerhetsvurdering ved første besøk etterfulgt av besøk for å vurdere sikkerhet og effekt i uke 4, 8, 12 og 16.

Studieperiode etter behandling:

Dette vil vare 30 dager etter avsluttet behandlingsperiode og vil gi mulighet for ytterligere vurdering av medisinsikkerhet.

Visningsperiode:

Etter å ha innhentet informert samtykke, vil pasienten gjennomgå screeningsprotokollen som inkluderer vurdering av baseline demografi (kjønn, alder, rase, etnisitet, høyde og kroppsvekt), samt en vurdering av hvorfor de kvinnelige pasientene ikke er i fertil alder. potensial etter behov. Følgende data vil bli innhentet:

1. Medisinsk historie - For å inkludere:

   1. SCD-relaterte komplikasjoner (slag, AVN, priapisme, sår i nedre ekstremiteter osv.)
   2. Hyppighet av vaso-okklusive kriser og sykehusinnleggelser
   3. Hyppighet av blodoverføringer
   4. Historie og hyppighet av akutt brystsyndrom
   5. Historie med tromboembolisk sykdom
   6. Historie om kongestiv hjertesvikt
   7. Historie om astma
   8. Historie med systemisk hypertensjon
   9. Historie om proteinuri
   10. Historie med kronisk nyresykdom
   11. Ekkokardiogram og eventuelle data fra tidligere ekko de siste 12 månedene
   12. Lungefunksjonsdata fra de siste 12 månedene
2. Samtidig medisinbruk - Alle medisiner vil bli registrert. Hydroxyureabruk vil bli vurdert i alle fag.
3. Fysisk undersøkelse og vitale tegn
4. 12-lednings elektrokardiogram
5. Laboratorietesting: Fullstendige blodtellinger, blodkjemi inkludert BUN og kreatinin, leverfunksjonstesting, markører for hemolyse (laktatdehydrogenase, total og indirekte bilirubin, AST, retikulocytttelling), urinanalyse, uringraviditetstest og NT-pro-BNP-nivåer.
6. WHO funksjonsklasse
7. 6 minutters gangtest og Borg Dyspné Score
8. Kort skjema (SF)-36 spørreskjema
9. Høyre hjertekateterisering (kan gjøres opptil 12 uker før oppstart av studiemedisinering).

Grunnlinjebesøk (dag 1):

1. Medisinsk historie
2. Samtidig bruk av medisiner
3. Fysisk undersøkelse og vitale tegn
4. Laboratorie- og graviditetstesting
5. WHO funksjonsklasse
6. 6 minutters gangtest og Borg Dyspné Score
7. SF-36 spørreskjema

Uke 4 besøk:

1. Fysisk undersøkelse og vitale tegn
2. Laboratorie- og graviditetstesting
3. Vurdering av uønskede hendelser

Besøk uke 8:

1. Medisinsk historie
2. Samtidig bruk av medisiner
3. Fysisk undersøkelse og vitale tegn
4. Laboratorie- og graviditetstesting
5. WHO funksjonsklasse
6. 6 minutters gangtest og Borg Dyspné Score
7. SF-36 spørreskjema
8. Vurdering av uønskede hendelser

Uke 12:

1. Fysisk undersøkelse og vitale tegn
2. Laboratorie- og graviditetstesting
3. Vurdering av uønskede hendelser

Uke 16:

1. Medisinsk historie
2. Samtidig bruk av medisiner
3. Fysisk undersøkelse og vitale tegn
4. Laboratorie- og graviditetstesting
5. WHO funksjonsklasse
6. 6 minutters gangtest og Borg Dyspné Score
7. SF-36 spørreskjema
8. Vurdering av uønskede hendelser
9. 12-lednings elektrokardiogram
10. Høyre hjertekateterisering
11. Ekkokardiogram

Oppfølgingsbesøk etter behandling:

1) Vurdering av uønskede hendelser