Macitentan nell'ipertensione polmonare dell'anemia falciforme (MENSCH)

Contesto e motivazione:

L'anemia falciforme (SCD) colpisce 250.000 nascite all'anno in tutto il mondo, con 70-80.000 pazienti attualmente residenti negli Stati Uniti. Anche se classicamente considerata come un'emoglobinopatia genetica, la maggior parte delle complicanze cliniche sono di eziologia vascolare e le manifestazioni polmonari sono la causa primaria di morbilità e mortalità. L'ipertensione polmonare (IP), una di queste complicanze polmonari, si verifica nel 6-10,5% degli adulti SCD ed è associata a una sopravvivenza a quattro anni del 60%. Non esiste alcuna terapia specifica per l'IP nella SCD che rappresenti un'area di intensa necessità clinica in questo campo.

Gli studi clinici sui farmaci vasodilatatori polmonari nella IP della SCD sono stati problematici. Ad oggi non sono stati completati studi randomizzati controllati con placebo su alcun farmaco tradizionale per l'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) in questa popolazione. In precedenza sono stati condotti tre studi randomizzati controllati con placebo. Due hanno confrontato il trattamento con bosentan rispetto al placebo in pazienti con SCD con resistenza vascolare polmonare elevata (PVR) definita da cateterizzazione del cuore destro (RHC) con una pressione capillare polmonare normale (PCWP) (lo studio ASSET-1) o ipertensione venosa polmonare (PVH) con un PVR > 100 dynes.sec/cm5 (lo studio ASSET-2). Dopo la randomizzazione di soli 14 soggetti in ASSET-1 e 12 pazienti in ASSET-2, gli studi sono stati interrotti prematuramente a causa del lento arruolamento dei pazienti. Sebbene siano stati arruolati pochissimi pazienti, non sono stati riscontrati problemi di tossicità apparenti. Il terzo studio, Walk-PHaSST (Ipertensione polmonare e anemia falciforme con terapia con sildenafil), ha confrontato la sicurezza e l'efficacia del sildenafil rispetto al placebo nei pazienti con SCD con TRV ≥2,7 m/s. Dopo che sono stati arruolati 74 soggetti (su un target di 132), lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di un aumento di eventi avversi gravi nel gruppo sildenafil, principalmente ospedalizzazione per dolore.

Ci sono una serie di possibili spiegazioni per questi studi falliti:

1. L'emodinamica della IP nella SCD riflette uno spettro di anomalie. Circa il 40-50% dei pazienti con IP nei pazienti con SCD ha un'emodinamica simile ad altre forme di PAH; una pressione arteriosa polmonare media >25 mmHg, normali pressioni di riempimento del lato sinistro (PCWP o pressione telediastolica del ventricolo sinistro <15 mmHg) e una PVR elevata. Ma almeno il 50% degli IP nei pazienti con SCD ha almeno un certo grado di PVH solitamente dovuto alla disfunzione diastolica del ventricolo sinistro. Il modo in cui un PVR elevato viene definito nell'IP della SCD è controverso. Mentre tipicamente in altre forme di PAH, è definito come 3 unità Wood o 240 dynes.sec/cm5, questo riflette un normale PVR di 120-160 dynes.sec/cm5. Nella SCD, gli aumenti della gittata cardiaca indotti dall'anemia osservati in questi pazienti producono un PVR basale di 60-100 dynes.sec/cm5 suggerendo che un PVR di 160 dynes.sec/cm5 o 2 unità Legno possono essere un valore più appropriato.
2. SCD è considerata una malattia rara negli Stati Uniti secondo il NIH. Poiché la PAH della SCD si verifica probabilmente solo nel 2-4% degli adulti HbSS, molti centri negli Stati Uniti avranno solo pochi (<10) pazienti idonei per l'arruolamento anche nelle migliori circostanze. I pazienti con SCD hanno spesso comorbilità che limitano la loro partecipazione agli studi clinici, il che spesso riduce ulteriormente questo numero.
3. L'epidemiologia della IP nella SCD si è evoluta negli ultimi 10-15 anni. Numerosi studi hanno dimostrato che un'elevata pressione sistolica dell'arteria polmonare (PASP) mediante ecocardiografia riflessa da un'elevata velocità del getto di rigurgito tricuspidale (TRV) era presente in 1/3 di HbSS e nel 10-28% degli adulti di HbSC. Tuttavia, un TRV elevato ha solo un valore predittivo positivo di circa il 25% per PH nella SCD. La necessità di un cateterismo del cuore destro per confermare una diagnosi di PH in SCD ha ottenuto l'accettazione clinica solo negli ultimi anni e quando sono stati condotti i precedenti studi clinici, questa non era una parte standard del workup PH in questi pazienti.

Dati i seri limiti degli studi randomizzati, il nostro comitato delle linee guida cliniche ha deciso che i suoi giudizi sull'indicazione della terapia mirata per la PAH nei pazienti con SCD con PVR elevata e PCWP normale dovrebbero essere basati su prove indirette provenienti da popolazioni di PAH del gruppo 1 e dalla nostra esperienza clinica . Nei pazienti con PAH del gruppo 1, è stato ben stabilito da meta-analisi di studi randomizzati che la terapia mirata per la PAH migliora costantemente la capacità di esercizio, lo stato funzionale, i sintomi, l'emodinamica cardiopolmonare e l'esito. Questa evidenza indiretta è supportata da quattro serie di casi in cui i pazienti con SCD con PH precapillare confermata da RHC hanno ricevuto una terapia mirata per la PAH con bosentan, sildenafil e/o epoprostenolo. La terapia mirata per la PAH è stata associata a un miglioramento della capacità di esercizio, con un aumento della distanza percorsa in sei minuti da 41 a 144 m rispetto al basale. Ci sono stati anche miglioramenti nella pressione arteriosa polmonare media (PAP), PVR e indice cardiaco, sebbene questi parametri siano stati misurati solo in pochi pazienti. L'entità dei benefici è stata maggiore tra i pazienti sintomatici. Gli effetti avversi più comuni sono stati cefalea (15%) ed edema periferico (21%); aumento delle transaminasi è stato riportato nel 14% dei pazienti durante la terapia con antagonisti del recettore dell'endotelina. Sulla base di questi risultati e dell'aumentata morbilità associata all'uso di sildenafil, raccomandiamo debolmente uno studio di un antagonista del recettore prostanoide o endotelina per pazienti selezionati con SCD che hanno un marcato aumento confermato da RHC del loro PVR, normale PCWP e correlato sintomi.

L'approvazione da parte della FDA di macitentan per il trattamento della PAH rappresenta un'opportunità unica per lo studio dell'uso di questo farmaco nella SCD. L'endotelina-1 è stata a lungo stabilita come un importante mediatore della vasocostrizione nella SCD [19, 20] e studi più recenti hanno implicato un ruolo per questa molecola nei modelli murini di PH nella SCD [21]. PH e un TRV elevato sono entrambi fattori di rischio indipendenti per la mortalità nella SCD [1, 2, 9, 22] e, poiché l'età mediana di morte dei pazienti SCD è nella 5a decade indipendentemente da una diagnosi di IP, la possibilità di alterazione terapeutica questo risultato è di fondamentale importanza in questa malattia. Con la pubblicazione delle linee guida cliniche sponsorizzate dall'American Thoracic Society per la diagnosi e il trattamento dell'IP nella SCD (inoltre approvate dalla Pulmonary Hypertension Association e dall'American College of Chest Physicians), i tempi per riconsiderare la possibilità di una sperimentazione clinica di una terapia PAH in questa popolazione perfetta. Proponiamo di utilizzare le informazioni raccolte dagli studi che lo hanno preceduto per progettare specificamente uno studio clinico che utilizzi macitentan per trattare i pazienti con SCD che hanno maggiori probabilità di rispondere a questa terapia; quelli con emodinamica simile alla PAH senza coesistenti cardiopatie del lato sinistro.

Ipotesi:

1. Il macitentan sarà sicuro per il trattamento di pazienti con PAH da anemia falciforme
2. Il macitentan migliorerà l'emodinamica, la capacità di esercizio e la qualità della vita nei pazienti con ipertensione polmonare pre-capillare da anemia falciforme
3. L'uso a lungo termine di macitentan migliorerà la sopravvivenza nei pazienti con anemia falciforme e ipertensione polmonare

Disegno dello studio:

Condurre uno studio clinico prospettico di Fase II in aperto della durata di 16 settimane con macitentan in pazienti con SCD con emodinamica compatibile con ipertensione arteriosa polmonare.

Abbiamo in programma di arruolare 10 pazienti in questo studio. Tutti i pazienti arruolati saranno trattati con 10 mg di macitentan al giorno per l'intero periodo di trattamento.

Lo studio comprende i tre periodi consecutivi:

Periodo di screening/Studi di riferimento:

Questo periodo durerà fino a 30 giorni, iniziando con la prima visita di screening e terminando con l'inizio del trattamento in studio.

Periodo di trattamento:

Questo inizierà alla Visita 2, la visita di riferimento e continuerà fino alla fine delle 16 settimane di terapia o prima in caso di interruzione prematura del trattamento. Durante questo periodo, ci sarà una valutazione della sicurezza alla prima visita seguita da visite per valutare la sicurezza e l'efficacia alle settimane 4, 8, 12 e 16.

Periodo di studio post-trattamento:

Questo durerà 30 giorni dopo il completamento del periodo di trattamento e consentirà un'ulteriore valutazione della sicurezza del farmaco.

Periodo di proiezione:

Dopo aver ottenuto il consenso informato, il paziente sarà sottoposto al protocollo di screening che include la valutazione dei dati demografici di base (sesso, età, razza, etnia, altezza e peso corporeo), nonché una valutazione del motivo per cui le pazienti di sesso femminile non sono fertili potenziale a seconda dei casi. Si otterranno i seguenti dati:

1. Storia medica- Per includere:

   1. Complicanze correlate alla SCD (ictus, AVN, priapismo, ulcere degli arti inferiori, ecc.)
   2. Frequenza delle crisi vaso-occlusive e dei ricoveri
   3. Frequenza delle trasfusioni di sangue
   4. Storia e frequenza della sindrome toracica acuta
   5. Storia di malattia tromboembolica
   6. Storia di insufficienza cardiaca congestizia
   7. Storia dell'asma
   8. Storia di ipertensione sistemica
   9. Storia di proteinuria
   10. Storia di malattia renale cronica
   11. Ecocardiogramma e tutti i dati di ecografie precedenti negli ultimi 12 mesi
   12. Dati sulla funzionalità polmonare dei 12 mesi precedenti
2. Uso concomitante di farmaci: tutti i farmaci verranno registrati. L'uso di idrossiurea sarà valutato in tutti i soggetti.
3. Esame fisico e segni vitali
4. Elettrocardiogramma a 12 derivazioni
5. Test di laboratorio: emocromo completo, esami chimici del sangue inclusi BUN e creatinina, test di funzionalità epatica, marcatori di emolisi (lattato deidrogenasi, bilirubina totale e indiretta, AST, conteggio dei reticolociti), analisi delle urine, test di gravidanza nelle urine e livelli di NT-pro-BNP.
6. Classe funzionale dell'OMS
7. Test del cammino di 6 minuti e punteggio di dispnea di Borg
8. Questionario in forma breve (SF)-36
9. Cateterizzazione del cuore destro (può essere eseguita fino a 12 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio).

Visita di riferimento (giorno 1):

1. Storia medica
2. Uso concomitante di farmaci
3. Esame fisico e segni vitali
4. Test di laboratorio e di gravidanza
5. Classe funzionale dell'OMS
6. Test del cammino di 6 minuti e punteggio di dispnea di Borg
7. Questionario SF-36

Visita della 4a settimana:

1. Esame fisico e segni vitali
2. Test di laboratorio e di gravidanza
3. Valutazione degli eventi avversi

Settimana 8 Visita:

1. Storia medica
2. Uso concomitante di farmaci
3. Esame fisico e segni vitali
4. Test di laboratorio e di gravidanza
5. Classe funzionale dell'OMS
6. Test del cammino di 6 minuti e punteggio di dispnea di Borg
7. Questionario SF-36
8. Valutazione degli eventi avversi

Settimana 12:

1. Esame fisico e segni vitali
2. Test di laboratorio e di gravidanza
3. Valutazione degli eventi avversi

Settimana 16:

1. Storia medica
2. Uso concomitante di farmaci
3. Esame fisico e segni vitali
4. Test di laboratorio e di gravidanza
5. Classe funzionale dell'OMS
6. Test del cammino di 6 minuti e punteggio di dispnea di Borg
7. Questionario SF-36
8. Valutazione degli eventi avversi
9. Elettrocardiogramma a 12 derivazioni
10. Cateterizzazione del cuore destro
11. Ecocardiogramma

Visita di follow-up post-trattamento:

1) Valutazione degli eventi avversi