Macitentan en la hipertensión pulmonar de la enfermedad de células falciformes (MENSCH)

Antecedentes y justificación:

La enfermedad de células falciformes (ECF) afecta a 250 000 nacimientos por año en todo el mundo, con 70-80 000 pacientes que actualmente residen en los EE. UU. Aunque clásicamente se consideraba una hemoglobinopatía genética, la mayoría de las complicaciones clínicas son de etiología vascular y las manifestaciones pulmonares son la principal causa de morbilidad y mortalidad. La hipertensión pulmonar (HP), una de esas complicaciones pulmonares, ocurre en el 6-10,5 % de los adultos con SCD y se asocia con una supervivencia de cuatro años del 60 %. No existe una terapia específica para HP en SCD que represente un área de gran necesidad clínica en este campo.

Los ensayos clínicos de medicamentos vasodilatadores pulmonares en HP de SCD han sido problemáticos. Hasta la fecha, no se han realizado ensayos aleatorios controlados con placebo de ningún medicamento tradicional para la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en esta población. Previamente se han realizado tres ensayos aleatorizados controlados con placebo. Dos compararon el tratamiento con bosentan con placebo en pacientes con SCD con resistencia vascular pulmonar (PVR) elevada definida por cateterismo cardíaco derecho (RHC) con una presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) normal (el ensayo ASSET-1) o hipertensión venosa pulmonar (PVH) con un PVR > 100 dinas.seg/cm5 (el ensayo ASSET-2). Después de la aleatorización de solo 14 sujetos en ASSET-1 y 12 pacientes en ASSET-2, los ensayos se terminaron prematuramente debido a la lenta inscripción de pacientes. Aunque se reclutaron muy pocos pacientes, no hubo problemas aparentes de toxicidad. El tercer ensayo, Walk-PHaSST (Pulmonary Hypertension and Sickle Cell Disease with Sildenafil Therapy), comparó la seguridad y eficacia de sildenafil con placebo en pacientes con SCD con un TRV ≥2,7 m/s. Después de que se inscribieran 74 (de los 132 previstos) sujetos, el estudio se interrumpió prematuramente debido a un aumento de eventos adversos graves en el grupo de sildenafil, principalmente hospitalización por dolor.

Hay una serie de posibles explicaciones para estos ensayos fallidos:

1. La hemodinámica de la PH en la SCD refleja un espectro de anomalías. Aproximadamente el 40-50% de la HP en pacientes con SCD tienen una hemodinámica similar a otras formas de PAH; una presión arterial pulmonar media >25 mmHg, presiones de llenado del lado izquierdo normales (PCWP o presión diastólica final del ventrículo izquierdo <15 mmHg) y una PVR elevada. Pero al menos el 50% de la HP en pacientes con SCD tienen al menos algún grado de PVH, generalmente debido a una disfunción diastólica del ventrículo izquierdo. Cómo se define una RVP elevada en la HP de la ECF es controvertida. Aunque normalmente en otras formas de HAP, se define como 3 unidades de madera o 240 dinas.seg/cm5, esto refleja un PVR normal de 120-160 dinas.seg/cm5. En la SCD, las elevaciones del gasto cardíaco inducidas por la anemia observadas en estos pacientes producen una PVR inicial de 60-100 dinas.seg/cm5 sugiriendo que un PVR de 160 dynes.sec/cm5 o 2 unidades de madera pueden ser un valor más apropiado.
2. La SCD se considera una enfermedad rara en los EE. UU. según los NIH. Dado que la PAH de SCD probablemente solo ocurre en el 2-4 % de los adultos con HbSS, muchos centros en los EE. UU. solo tendrán unos pocos (<10) pacientes elegibles para la inscripción, incluso en las mejores circunstancias. Los pacientes con SCD a menudo tienen comorbilidades que limitan su participación en ensayos clínicos, lo que a menudo reduce aún más este número.
3. La epidemiología de la HP en la ECF ha evolucionado durante los últimos 10 a 15 años. Numerosos estudios demostraron una presión sistólica de la arteria pulmonar (PASP) elevada por ecocardiografía reflejada por una velocidad de chorro regurgitante tricuspídeo (TRV) elevada que estaba presente en 1/3 de HbSS y 10-28% de los adultos con HbSC. Sin embargo, un TRV elevado solo tiene un valor predictivo positivo de aproximadamente el 25 % para la HP en la ECF. La necesidad de un cateterismo cardíaco derecho para confirmar un diagnóstico de HP en SCD solo ha ganado aceptación clínica en los últimos años y cuando se realizaron los ensayos clínicos anteriores, esto no era una parte estándar del estudio de HP en estos pacientes.

Dadas las serias limitaciones de los ensayos aleatorizados, nuestro comité de pautas clínicas decidió que sus juicios con respecto a si la terapia de PAH dirigida está indicada en pacientes con SCD con un PVR elevado y PCWP normal deben basarse en evidencia indirecta de las poblaciones de PAH del Grupo 1 y nuestra propia experiencia clínica. . En los pacientes con HAP del Grupo 1, se ha establecido bien mediante metanálisis de ensayos aleatorios que la terapia dirigida a la HAP mejora constantemente la capacidad de ejercicio, el estado funcional, los síntomas, la hemodinámica cardiopulmonar y el resultado. Esta evidencia indirecta está respaldada por cuatro series de casos en las que los pacientes con SCD con HP precapilar confirmada por RHC recibieron una terapia de PAH dirigida con bosentan, sildenafil y/o epoprostenol. La terapia de PAH dirigida se asoció con una mejora en la capacidad de ejercicio, con un aumento de la distancia de caminata de seis minutos de 41 a 144 m más allá de la línea de base. También hubo mejoras en la presión arterial pulmonar media (PAP), PVR e índice cardíaco, aunque estos parámetros se midieron solo en unos pocos pacientes. La magnitud de los beneficios fue mayor entre los pacientes sintomáticos. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea (15%) y edema periférico (21%); Se notificó elevación de las transaminasas en el 14 % de los pacientes durante la terapia con antagonistas de los receptores de la endotelina. Con base en estos resultados y el aumento de la morbilidad asociada con el uso de sildenafil, recomendamos débilmente una prueba de un prostanoide o un antagonista del receptor de la endotelina para pacientes seleccionados con SCD que tienen una marcada elevación confirmada por RHC de su PVR, PCWP normal y relacionados. síntomas.

La aprobación por parte de la FDA de macitentan para el tratamiento de la PAH representa una oportunidad única para el estudio del uso de este medicamento en la SCD. La endotelina-1 se ha establecido durante mucho tiempo como un mediador importante de la vasoconstricción en la SCD [19, 20] y estudios más recientes han implicado un papel para esta molécula en modelos de ratón de HP en la SCD [21]. La HP y un TRV elevado son factores de riesgo independientes para la mortalidad en SCD [1, 2, 9, 22] y, dado que la mediana de edad de muerte de los pacientes con SCD es en la quinta década, independientemente de un diagnóstico de HP, la posibilidad de alterar terapéuticamente este resultado es de importancia clave en esta enfermedad. Con la publicación de las pautas clínicas patrocinadas por la American Thoracic Society para el diagnóstico y tratamiento de HP en SCD (además respaldadas por la Pulmonary Hypertension Association y el American College of Chest Physicians), llegó el momento de volver a abordar la posibilidad de un ensayo clínico de una terapia PAH en esta población perfecta. Proponemos utilizar la información recopilada de los ensayos que lo precedieron para diseñar específicamente un ensayo clínico que use macitentan para tratar a los pacientes con SCD con mayor probabilidad de responder a esta terapia; aquellos con hemodinámica similar a PAH sin enfermedad cardíaca izquierda coexistente.

Hipótesis:

1. Macitentan será seguro para el tratamiento de pacientes con HAP o enfermedad de células falciformes
2. Macitentan mejorará la hemodinámica, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida en pacientes con hipertensión pulmonar precapilar de la enfermedad de células falciformes
3. El uso a largo plazo de macitentan mejorará la supervivencia en pacientes con enfermedad de células falciformes e hipertensión pulmonar

Diseño del estudio:

Llevar a cabo un ensayo clínico de Fase II prospectivo abierto de 16 semanas de macitentan en pacientes con SCD con hemodinámica compatible con hipertensión arterial pulmonar.

Planeamos inscribir a 10 pacientes en este estudio. Todos los pacientes inscritos serán tratados con 10 mg de macitentan al día durante todo el período de tratamiento.

El estudio se compone de los tres períodos consecutivos:

Período de selección/estudios de referencia:

Este período tendrá una duración de hasta 30 días, comenzando con la primera visita de selección y finalizando con el inicio de la medicación del estudio.

Período de tratamiento:

Esto comenzará en la Visita 2, la visita inicial y continuará hasta el final de las 16 semanas de terapia o antes en el caso de una interrupción prematura del tratamiento. Durante este período, habrá una evaluación de la seguridad en la primera visita seguida de visitas para evaluar la seguridad y la eficacia en las semanas 4, 8, 12 y 16.

Período de estudio posterior al tratamiento:

Esto durará 30 días después de la finalización del período de tratamiento y permitirá una evaluación adicional de la seguridad del medicamento.

Período de selección:

Después de obtener el consentimiento informado, la paciente se someterá al protocolo de detección que incluye la evaluación de la demografía inicial (sexo, edad, raza, origen étnico, altura y peso corporal), así como una evaluación de por qué las pacientes no están en edad fértil. potencial según corresponda. Se obtendrán los siguientes datos:

1. Historial médico- Para incluir:

   1. Complicaciones relacionadas con la SCD (accidente cerebrovascular, AVN, priapismo, úlceras en las extremidades inferiores, etc.)
   2. Frecuencia de crisis vaso oclusivas y hospitalizaciones
   3. Frecuencia de las transfusiones de sangre
   4. Antecedentes y frecuencia del síndrome torácico agudo
   5. Antecedentes de enfermedad tromboembólica
   6. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva
   7. Historia del asma
   8. Historia de hipertensión sistémica
   9. Historia de proteinuria
   10. Antecedentes de enfermedad renal crónica.
   11. Ecocardiograma y cualquier dato de ecos anteriores durante los últimos 12 meses
   12. Datos de función pulmonar de los 12 meses anteriores
2. Uso concomitante de medicamentos: se registrarán todos los medicamentos. Se valorará el uso de hidroxiurea en todas las asignaturas.
3. Examen físico y signos vitales
4. electrocardiograma de 12 derivaciones
5. Pruebas de laboratorio: hemogramas completos, bioquímica sanguínea que incluyen BUN y creatinina, pruebas de función hepática, marcadores de hemólisis (lactato deshidrogenasa, bilirrubina total e indirecta, AST, recuento de reticulocitos), análisis de orina, prueba de embarazo en orina y niveles de NT-pro-BNP.
6. Clase funcional de la OMS
7. Prueba de marcha de 6 minutos y puntuación de disnea de Borg
8. Cuestionario de formato corto (SF)-36
9. Cateterismo cardíaco derecho (se puede realizar hasta 12 semanas antes del inicio de la medicación del estudio).

Visita inicial (día 1):

1. Historial médico
2. Uso concomitante de medicamentos
3. Examen físico y signos vitales
4. Pruebas de laboratorio y embarazo
5. Clase funcional de la OMS
6. Prueba de marcha de 6 minutos y puntuación de disnea de Borg
7. Cuestionario SF-36

Visita de la semana 4:

1. Examen físico y signos vitales
2. Pruebas de laboratorio y embarazo
3. Evaluación de Eventos Adversos

Semana 8 Visita:

1. Historial médico
2. Uso concomitante de medicamentos
3. Examen físico y signos vitales
4. Pruebas de laboratorio y embarazo
5. Clase funcional de la OMS
6. Prueba de marcha de 6 minutos y puntuación de disnea de Borg
7. Cuestionario SF-36
8. Evaluación de Eventos Adversos

Semana 12:

1. Examen físico y signos vitales
2. Pruebas de laboratorio y embarazo
3. Evaluación de Eventos Adversos

Semana 16:

1. Historial médico
2. Uso concomitante de medicamentos
3. Examen físico y signos vitales
4. Pruebas de laboratorio y embarazo
5. Clase funcional de la OMS
6. Prueba de marcha de 6 minutos y puntuación de disnea de Borg
7. Cuestionario SF-36
8. Evaluación de Eventos Adversos
9. electrocardiograma de 12 derivaciones
10. Cateterismo cardíaco derecho
11. Ecocardiograma

Visita de seguimiento posterior al tratamiento:

1) Evaluación de Eventos Adversos