Macitentan u plicní hypertenze u srpkovité anémie (MENSCH)

Pozadí a zdůvodnění:

Srpkovitá anémie (SCD) postihuje 250 000 porodů ročně po celém světě, přičemž 70–80 000 pacientů v současnosti žije v USA. Ačkoli je klasicky považována za genetickou hemoglobinopatii, většina klinických komplikací je etiologie vaskulární a primární příčinou morbidity a mortality jsou plicní projevy. Plicní hypertenze (PH), jedna z těchto plicních komplikací, se vyskytuje u 6–10,5 % dospělých s SCD a je spojena s 60% čtyřletým přežitím. Neexistuje žádná specifická terapie pro PH u SCD, která by v této oblasti představovala oblast intenzivní klinické potřeby.

Klinické studie plicních vazodilatačních léků u PH SCD byly problematické. V této populaci dosud nebyly dokončeny žádné randomizované placebem kontrolované studie jakékoli tradiční medikace plicní arteriální hypertenze (PAH). Již dříve byly provedeny tři randomizované placebem kontrolované studie. Dva porovnávali léčbu bosentanem s placebem u pacientů s SCD s pravostrannou srdeční katetrizací (RHC) definovanou zvýšenou plicní vaskulární rezistencí (PVR) s normálním plicním kapilárním zaklíněným tlakem (PCWP) (studie ASSET-1) nebo plicní venózní hypertenzí (PVH) s PVR > 100 dynes.s/cm5 (zkouška ASSET-2). Po randomizaci pouze 14 subjektů v ASSET-1 a 12 pacientů v ASSET-2 byly studie předčasně ukončeny z důvodu pomalého zařazování pacientů. I když bylo zařazeno velmi málo pacientů, nevyskytly se žádné zjevné problémy s toxicitou. Třetí studie Walk-PHaSST (Pulmonary Hypertension and Sickle Cell Disease with Sildenafil Therapy) porovnávala bezpečnost a účinnost sildenafilu s placebem u pacientů s SCD s TRV ≥2,7 m/s. Po zařazení 74 (z cílových 132) subjektů byla studie předčasně ukončena kvůli nárůstu závažných nežádoucích účinků ve skupině sildenafilu, především hospitalizací pro bolest.

Existuje několik možných vysvětlení těchto neúspěšných pokusů:

1. Hemodynamika PH u SCD odráží spektrum abnormalit. Přibližně 40–50 % PH u pacientů s SCD má hemodynamiku podobnou jiným formám PAH; průměrný plicní arteriální tlak >25 mmHg, normální levostranné plnící tlaky (PCWP nebo levý ventrikulární koncový diastolický tlak <15 mmHg) a zvýšená PVR. Ale alespoň 50 % PH u pacientů s SCD má alespoň určitý stupeň PVH obvykle v důsledku diastolické dysfunkce levé komory. Jak je zvýšená PVR definována v PH SCD, je kontroverzní. Zatímco typicky v jiných formách PAH, je definován jako 3 jednotky dřeva nebo 240 dynes.s/cm5, to odráží normální PVR 120-160 dynes.s/cm5. U SCD anémií vyvolané zvýšení srdečního výdeje pozorované u těchto pacientů produkuje základní PVR 60-100 dynes.s/cm5 což naznačuje, že PVR 160 dynes.s/cm5 nebo 2 dřevěné jednotky mohou být vhodnější hodnotou.
2. SCD je v USA podle NIH považováno za vzácné onemocnění. Vzhledem k tomu, že PAH u SCD se pravděpodobně vyskytuje pouze u 2–4 % dospělých s HbSS, mnoho center v USA bude mít pouze několik (<10) vhodných pacientů pro zařazení i za nejlepších okolností. Pacienti s SCD mají často komorbidity omezující jejich účast v klinických studiích, což často tento počet ještě snižuje.
3. Epidemiologie PH u SCD se za posledních 10-15 let vyvíjela. Četné studie prokázaly, že zvýšený systolický tlak v plicnici (PASP) echokardiograficky odrážený zvýšenou trikuspidální regurgitační proudovou rychlostí (TRV) byl přítomen u 1/3 HbSS a 10–28 % dospělých HbSC. Zvýšená TRV má však pouze přibližně 25% pozitivní prediktivní hodnotu pro PH u SCD. Potřeba pravostranné srdeční katetrizace k potvrzení diagnózy PH u SCD se klinicky akceptovala teprve v posledních několika letech, a když byly provedeny předchozí klinické studie, nebyla to standardní součást vyšetření PH u těchto pacientů.

Vzhledem k závažným omezením randomizovaných studií se naše komise pro klinické pokyny rozhodla, že její úsudky týkající se toho, zda je cílená léčba PAH indikována u pacientů s SCD se zvýšeným PVR a normálním PCWP, by měly být založeny na nepřímých důkazech z populací PAH skupiny 1 a na našich vlastních klinických zkušenostech. . U pacientů skupiny 1 s PAH bylo metaanalýzou randomizovaných studií dobře prokázáno, že cílená terapie PAH konzistentně zlepšuje zátěžovou kapacitu, funkční stav, symptomy, kardiopulmonální hemodynamiku a výsledek. Tento nepřímý důkaz je podpořen čtyřmi sériemi případů, ve kterých pacienti s SCD s RHC potvrzenou prekapilární PH dostávali cílenou terapii PAH bosentanem, sildenafilem a/nebo epoprostenolem. Cílená terapie PAH byla spojena se zlepšením cvičební kapacity, přičemž vzdálenost šesti minut chůze se zvýšila o 41 až 144 m nad výchozí hodnotu. Došlo také ke zlepšení průměrného tlaku v plicnici (PAP), PVR a srdečního indexu, ačkoli tyto parametry byly měřeny pouze u několika pacientů. Rozsah přínosů byl největší u symptomatických pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy (15 %) a periferní edém (21 %); zvýšení transamináz bylo hlášeno u 14 % pacientů během léčby antagonisty endotelinového receptoru. Na základě těchto výsledků a zvýšené morbidity spojené s užíváním sildenafilu důrazně doporučujeme zkoušku buď prostanoidu nebo antagonisty endotelinového receptoru pro vybrané pacienty s SCD, kteří mají RHC-potvrzené výrazné zvýšení jejich PVR, normální PCWP a související příznaky.

Schválení macitentanu FDA pro léčbu PAH představuje jedinečnou příležitost pro studium použití tohoto léku u SCD. Endotelin-1 je již dlouho zaveden jako důležitý mediátor vazokonstrikce u SCD [19, 20] a novější studie naznačují roli této molekuly v myších modelech PH u SCD [21]. PH a zvýšená TRV jsou oba nezávislé rizikové faktory pro mortalitu u SCD [1, 2, 9, 22], a protože střední věk úmrtí pacientů s SCD je v 5. dekádě bez ohledu na diagnózu PH, možnost terapeuticky změnit tento výsledek je u tohoto onemocnění klíčový. S vydáním klinických pokynů sponzorovaných Americkou hrudní společností pro diagnostiku a léčbu PH u SCD (dodatečně schválených Asociací pro plicní hypertenzi a American College of Chest Physicians) nastalo načasování opětovného řešení možnosti klinického hodnocení terapie PAH v této populaci perfektní. Navrhujeme využít informace shromážděné ze studií, které ji provedly, ke specifickému návrhu klinické studie s použitím macitentanu k léčbě pacientů s SCD, kteří s největší pravděpodobností reagují na tuto terapii; pacienti s hemodynamikou podobnou PAH bez současného levostranného srdečního onemocnění.

hypotézy:

1. Macitentan bude bezpečný pro léčbu pacientů s PAH se srpkovitou anémií
2. Macitentan zlepší hemodynamiku, zátěžovou kapacitu a kvalitu života u pacientů s prekapilární plicní hypertenzí nebo srpkovitou anémií
3. Dlouhodobé užívání macitentanu zlepší přežití u pacientů se srpkovitou anémií a plicní hypertenzí

Studovat design:

Provést 16týdenní prospektivní otevřenou klinickou studii fáze II s macitentanem u pacientů s SCD s hemodynamikou konzistentní s plicní arteriální hypertenzí.

Do této studie plánujeme zařadit 10 pacientů. Všichni zařazení pacienti budou léčeni 10 mg macitentanu denně po celou dobu léčby.

Studium se skládá ze tří po sobě jdoucích období:

Období screeningu/Výchozí studie:

Toto období bude trvat až 30 dní, počínaje první screeningovou návštěvou a končí zahájením studijní medikace.

Období léčby:

To začne návštěvou 2, základní návštěvou, a bude pokračovat až do konce 16 týdnů léčby nebo dříve v případě předčasného ukončení léčby. Během tohoto období bude při první návštěvě provedeno hodnocení bezpečnosti, po kterém budou následovat návštěvy za účelem posouzení bezpečnosti a účinnosti v týdnech 4, 8, 12 a 16.

Období studie po léčbě:

To bude trvat 30 dní po ukončení období léčby a umožní dodatečné posouzení bezpečnosti léků.

Období prověřování:

Po získání informovaného souhlasu pacient podstoupí screeningový protokol, který zahrnuje posouzení výchozích demografických údajů (pohlaví, věk, rasa, etnický původ, výška a tělesná hmotnost) a také posouzení, proč pacientky nejsou v plodném věku. potenciál podle potřeby. Budou získány následující údaje:

1. Lékařská anamnéza – zahrnuje:

   1. Komplikace související s SCD (mrtvice, AVN, priapismus, vředy dolních končetin atd.)
   2. Frekvence vazookluzivních krizí a hospitalizací
   3. Frekvence krevních transfuzí
   4. Historie a frekvence akutního hrudního syndromu
   5. Tromboembolická nemoc v anamnéze
   6. Městnavé srdeční selhání v anamnéze
   7. Historie astmatu
   8. Anamnéza systémové hypertenze
   9. Anamnéza proteinurie
   10. Chronické onemocnění ledvin v anamnéze
   11. Echokardiogram a jakákoli data z předchozích echos za posledních 12 měsíců
   12. Údaje o plicních funkcích za posledních 12 měsíců
2. Současné užívání léků – Všechny léky budou zaznamenány. Použití hydroxymočoviny bude hodnoceno u všech subjektů.
3. Fyzikální vyšetření a vitální funkce
4. 12svodový elektrokardiogram
5. Laboratorní vyšetření: Kompletní krevní obraz, krevní chemie včetně BUN a kreatininu, jaterní testy, markery hemolýzy (laktátdehydrogenáza, celkový a nepřímý bilirubin, AST, počty retikulocytů), analýza moči, těhotenský test v moči a hladiny NT-pro-BNP.
6. Funkční třída WHO
7. 6minutový test chůze a Borgské skóre dušnosti
8. Krátký formulář (SF)-36 dotazník
9. Katetrizace pravého srdce (lze provést až 12 týdnů před zahájením studijní medikace).

Základní návštěva (1. den):

1. Zdravotní historie
2. Současné užívání léků
3. Fyzikální vyšetření a vitální funkce
4. Laboratorní a těhotenské testy
5. Funkční třída WHO
6. 6minutový test chůze a Borgské skóre dušnosti
7. Dotazník SF-36

Návštěva v týdnu 4:

1. Fyzikální vyšetření a vitální funkce
2. Laboratorní a těhotenské testy
3. Hodnocení nežádoucích příhod

Návštěva 8. týdne:

1. Zdravotní historie
2. Současné užívání léků
3. Fyzikální vyšetření a vitální funkce
4. Laboratorní a těhotenské testy
5. Funkční třída WHO
6. 6minutový test chůze a Borgské skóre dušnosti
7. Dotazník SF-36
8. Hodnocení nežádoucích příhod

12. týden:

1. Fyzikální vyšetření a vitální funkce
2. Laboratorní a těhotenské testy
3. Hodnocení nežádoucích příhod

16. týden:

1. Zdravotní historie
2. Současné užívání léků
3. Fyzikální vyšetření a vitální funkce
4. Laboratorní a těhotenské testy
5. Funkční třída WHO
6. 6minutový test chůze a Borgské skóre dušnosti
7. Dotazník SF-36
8. Hodnocení nežádoucích příhod
9. 12svodový elektrokardiogram
10. Katetrizace pravého srdce
11. Echokardiogram

Následná návštěva po léčbě:

1) Vyhodnocení nežádoucích příhod