腸内微生物叢における耐性の出現に対する第 3 世代セファロスポリンの選択の影響。 (CEREMI)

微生物叢内の耐性菌の選択は、抗生物質に対する耐性菌の出現と拡散の主なメカニズムを構成します。 セフトリアキソンは、胆汁クリアランスが高いため、腸内微生物叢を重要な選択圧にさらす第 3 世代のセファロスポリンです。 したがって、第 3 世代セファロスポリンに対する腸内細菌の耐性の出現に重要な役割を果たしていると疑われています。 その薬物動態の特徴により、1 日 1 回の投与が可能であり、セフォタキシムよりも広く使用されています。

私たちの仮説は、セフトリアキソンがセフォタキシムよりも腸内微生物叢に高い選択圧を及ぼすというものです。

私たちの主な目的は、腸内微生物叢内の第 3 世代セファロスポリンに対する腸内細菌の耐性の出現に対するセフトリアキソンまたはセフォタキシムによる単剤療法の効果を比較することです。

副次的な目的は次のとおりです。

• セフトリアキソンとセフォタキシムの (i) 総腸内細菌数、(ii) 耐性メカニズムによる第 3 世代セファロスポリン耐性腸内細菌数、(iii) 腸内細菌叢におけるコロニー形成耐性に対する効果の比較
• 定常状態でのセフォタキシムとセフトリアキソンの薬物動態分析、および各抗菌薬への血漿と糞便の暴露との関連
• セフトリアキソンとセフォタキシムへの個々の暴露と腸内微生物叢への影響との関連の分析。

主な評価基準は、D0 と D7 の間の腸内細菌叢における第 3 世代セファロスポリン耐性腸内細菌の曲線下面積です。

二次評価基準は次のとおりです。

• D0 と D7 の間、および D0 と D15 の間の腸内微生物叢における細菌および真菌の AUC (曲線下面積)。 D30、D90、および D180 での腸内微生物叢における第 3 世代セファロスポリン耐性腸内細菌を有する患者の割合、および非共生細菌および真菌を有する患者の割合。
• 研究された薬物動態パラメーター: 総 bocy クリアランス、分布のボリューム、半減期。 研究された血漿暴露パラメータ：AUC、定常状態での最大および最小濃度。 調査された糞便暴露パラメーター: D0 と D7 の間の AUC。
• D0 と D7 の間の血漿と糞便への曝露と細菌数と真菌数の AUC との関連。

方法論:

健康なボランティアの並行グループでのオープンな無作為化前向き研究。 各ボランティアは、セフトリアキソン (1 日 1 グラム) またはセフォタキシム (8 時間ごとに 1 グラム) のいずれかによって 3 日間治療されます。 糞便サンプルは、抗生物質の最初の投与前（D-14、D-7、およびD-1の3つのサンプル）および抗生物質の最初の投与後（D1、D2、D3、D4、D7、D10、D15、D30、D90、D180）に収集されます。 ）。

糞便サンプルの細菌分析は、治療グループから盲目的に実行されます。 薬物血漿濃度は、定常状態で決定されます（セフォタキシムの場合はT0、T0.5h、T1h、T2h、T4、T6h、セフトリアキソンの場合はT0、T0.5h、T1h、T2h、T4、T8h）。 糞便中の薬物濃度は、D0 と D7 の間に得られたサンプルで測定されます。

集団アプローチを用いて薬物動態分析を行う。 すべての統計分析は、ノンパラメトリック検定を使用して実行されます。